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EASL19熱點丨RCT與RWE雙重肯定來迪派韋索磷布韋片在基因1b型慢性丙型肝炎中的治療價值

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摘要:2019歐洲肝病研究學會年會正在火熱進行。

  2019歐洲肝病研究學會年會正在火熱進行。小編在今天發布的研究中發現了一篇來自波蘭學者的真實世界研究(dorota zaree?bska-michaluk等,thu-196)。該研究中,679例初治、無肝硬化的基因1型(89%為1b型)患者接受了來迪派韋索磷布韋片(夏帆寧)治療12周或8周,剔除失訪患者后,持續病毒應答率(svr)達到了99%。來迪派韋索磷布韋片已在我國上市,為何它在眾多有效的直接抗病毒藥物方案中脫穎而出,成為基因1b型慢性丙型肝炎的優選方案?下文中來自隨機對照試驗(rct)和真實世界研究的證據(rwe)將告訴我們答案。

  丙型肝炎病毒包括多種基因型(gt),其中gt-1型在全球廣泛流行,我國也不例外。根據模型推算我國約有979.5萬例慢性hcv感染者[1],58.2%均為gt-1型病毒感染[2],這其中又以gt-1b型為主,占我國慢性丙型肝炎(chc)患者的56.8%。與gt-1a、2a和2b型chc相比,gt-1b型chc患者發生肝細胞癌(hcc)的累積終生(30-75歲)風險更高(29.7% vs. 19.2%),發生hcc的危險比為1.85[3],對治療有著更強和更早的需求。出于上述原因,gt-1b型chc患者的安全有效的治療是我國實現“消除”chc目標的重要攻堅板塊。

  當前在我國上市了多種直接抗病毒(daa)方案,均可用于gt-1b型chc的治療。其中,來迪派韋索磷布韋片為每日一次口服的固定劑量單片復方制劑,包含ns5a抑制劑來迪派韋(ldv)和核苷類ns5b聚合酶抑制劑索磷布韋(sof),已在我國獲批用于治療成人和12至18歲青少年chc患者。ldv/sof治療的標準療程為12周,在初治無肝硬化患者中可將療程縮短至8周[4,5],對于失代償肝硬化患者建議聯合利巴韋林治療12周。

  rct為基礎:來迪派韋索磷布韋片

  治療gt-1型chc的臨床試驗證據

  (1)全球

  ion-1試驗為iii期、開放標簽的研究[6],納入了865例初治gt-1型chc患者,評估了ldv/sof±利巴韋林(rbv)12周或24周在這個人群中的療效和安全性。結果顯示,ldv/sof治療12周或24周,svr率為99%(210/213)和98%(213/217),ldv/sof+rbv治療12周或24周,svr率為97%(211/217)和99%(215/217)。最常見的不良事件為疲勞、頭痛、失眠和惡心。

  (2)中國

  在中國gt-1b型患者人群中,ldv/sof 12周方案更是取得了100%的svr率。相關iii期臨床試驗結果最早在2017年aasld年會上報告,并于2018年在hepatol inter雜志上正式發表[7]。研究為開放標簽,從中國18個研究機構納入了206例伴或不伴代償性肝硬化的gt-1型(均為gt-1b型)chc患者。經12周ldv/sof 治療后,所有患者均完成了試驗方案,并且獲得了svr12(100% )——無論患者是否為初治、基線是否存在ns5a耐藥相關突變(ras)或ns5b核苷抑制劑ras,以及是否存在肝硬化或肝硬化程度如何(圖1)。未見與試驗藥物有關的嚴重不良事件,所有不良事件均為輕度或中度。

  (3)亞洲

  在剛剛結束的第28屆亞太肝病學會年會(apasl2019)上,中日韓三國學者聯合報道了亞洲gt-1型患者接受ldv/sof治療的療效和安全性。研究者對三國的4項ii期和iii期臨床研究中的相關數據共797例患者(623例為gt-1型,且其中597例為gt-1b型)進行了回顧性分析。對完成試驗者分析集共791例患者進行的分析顯示,ldv/sof 12周方案在亞洲基因1型chc患者中的svr率為98%~100%(按照肝纖維化程度分層),肝纖維化程度對svr無影響[8](圖2)。

  rwe來加固:來迪派韋索磷布韋片

  12周方案的真實世界證據

  來自真實世界的證據(rwe)是對臨床試驗的重要補充,使醫生在制訂臨床決策時更有信心也更放心。自ldv/sof獲批后,已在臨床實踐中累積了大量的應用經驗,這些數據指向同一個結論:ldv/sof 12周方案在臨床實踐中的療效和安全性均與臨床試驗一致,具有高svr率和良好的安全性和耐受性。

  (1)美國證據

  2016年,美國學者terrault等在gastroenterology雜志上發表了源自多中心、前瞻性、觀察性研究(target研究)的一項分析[9]。分析隊列包括具備完整病毒學數據的2099例患者(符合方案人群),接受ldv/sof±rbv治療。結果顯示,1788例患者接受ldv/sof不加rbv治療,治療8周、12周、24周的svr12分別達到了96%(271/282)、97%(881/910)和95%(486/510)。

  (2)歐洲證據

  2018年,j hepatol雜志上發表了一篇來自德國全國性的大型真實世界隊列研究(german hepatitis c-registry)的分析報告[10]。2404例gt-1型chc患者使用sof/ldv治療8或12周,符合方案集隊列整體的svr為98.2%(2029/2066),其中12周方案組的svr12為98.1%(1208/1231)。

  (3)亞洲(中國)證據

  中國臺灣地區臺灣大學劉振驊等報道[11],273例gt-1型chc患者(88.6%為gt-1b型)接受ldv/sof±rbv治療8、12或24周。這些患者66.7%為初治、49.5%有肝硬化。符合方案集分析的svr率達97.5%(圖3)。亞組分析顯示,初治、無肝硬化和基線低病毒載量(hcv rna<6×106 iu/ml)患者使用ldv/sof治療12周的svr率達98.7%。初治或經治代償性肝硬化患者使用ldv/sof治療12周,svr率分別為96.5%和100%(聯合rbv時分別為100%和97.4%)。ldv/sof+rbv治療失代償期肝硬化12周或24周的svr分別為88%和100%。治療期間沒有出現與daa有關的嚴重不良事件。整體上的不良事件發生率低且程度輕微。

  結語

  ldv/sof 12周方案在gt-1型chc患者中的高效和安全都得到了rct和rwe的雙重保證,并且方案中不含蛋白酶抑制劑,藥物相互作用少、安全性更高,支持其成為gt-1b型患者的優選治療方案。

  參考文獻:

  [1]the polaris observatory hcv collaborators. global prevalence and genotype distribution of hepatitis c virus infection in 2015: a modelling study. lancet gastroenterol hepatol. 2017; 2: 161–176.

  [2]rao h, wei l, lopez-talavera c,et al. distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in chinese patients with chronic hepatitis c virus infection. j gastroenterol hepatol. 2014 mar;29(3):545-53.2015.

  [3]lee mh, yang hi, lu sn et al. hepatitis c virus genotype 1b increases cumulative lifetime risk of hepatocellular carcinoma. int. j. cancer 2014; 135: 1119–1126.

  [4]easl. the polaris observatory hcv collaborators. global prevalence and genotype distribution of hepatitis c virus infection in 2015: a modelling study. lancet gastroenterol hepatol. 2017; 2: 161–176.

  [5]來迪派韋索磷布韋片(夏帆寧?)說明書.

  [6]afdhal n, et al. ledipasvir and sofosbuvir for untreated hcv genotype 1 infection. n engl j med 2014; 370:1889-1898.

  [7]wei l, xie q, hou jl, et al. ledipasvir/sofosbuvir for treatment-naive and treatment-experienced chinese patients with genotype 1 hcv: an open-label, phase 3b study. hepatol int. 2018 mar;12(2):126-132.

  [8]chun-jen liu, masashi mizokami, lai wei et al. ledipasvir/sofosbuvir for 12 weeks is safe and effective in hcv-infected asian patients with difference stages of liver fibrosis: integrated analysis of four clinical studies. apasl2019, manila,poster 548.

  [9]terrault na, zeuzem s, di bisceglie am, et al. effectiveness of ledipasvir-sofosbuvir combination in patients with hepatitis c virus infection and factors associated with sustained virologic response. gastroenterology. 2016 dec;151(6):1131-1140.e5.

  [10]buggisch p, vermehren j, mauss s, et al. real-world effectiveness of 8-week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis c. j hepatol. 2018 apr;68(4):663-671.

  [11]liu ch, liu cj, su th, et al. real-world effectiveness and safety of sofosbuvir and ledipasvir with or without ribavirin for patients with hepatitis c virus genotype 1 infection in taiwan. plos one. 2018 dec 21;13(12):e0209299.

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