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實習醫生日記之頑固失眠

實習醫生日記之頑固失眠

今日去我院某教授跟門診,有一位中年女性患者因“反復失眠20余年”來就診。在此之前我并不知道真正意義上的熊貓眼,不過今日可真的見識到了,特拍了一張照片:

實習醫生日記之—妊娠劇吐

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劉某,女,32歲,第一次懷孕,停經已12周。該患者停經的第九周開始出現惡心嘔吐,開始時嘔吐尚不多,3-5次每天。后來嘔吐逐漸加重,7-8次每天,嘔不能食,嘔出食物及黃膽水。

實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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臨床試驗為何拖慢了中國創新藥的腳步?

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摘要:從企業到臨床機構中國遇到了臨床試驗能力的深度不足將臨床試驗機構資質從認證制改為備案制在此前被認為是行之有效的解決方式但另一個問題隨之而來并且更加尖銳即人才全面缺乏

  創新藥鏈條上的各方都明顯感到了來自臨床試驗的壓力。

  一向很少出現在行業會議上的恒瑞醫藥董事長孫飄揚,在2018年9月份召開的第十屆“啟思會”上,言簡意賅地指出中國新藥研發目前的最大痛點:臨床試驗能力缺乏。在中國,由于高質量的臨床試驗資源匱乏、審批流程和院內機制不靈活等原因,國內臨床試驗普遍出現進度滯后,制約創新藥快速發展。

  但更深層次的影響不只體現在速度和進度上。臨床研究是將醫藥基礎創新成果轉化為臨床實踐的必經之路。中國過去一直是仿制藥大國,創新藥完整鏈條的經驗仍然較少,且因為政策的原因,此前跨國藥企的臨床試驗到了二期才能進入中國。中國在臨床早期階段,尤其是全新靶點創新藥從首次人體試驗(first in human)到驗證概念階段,從企業到臨床機構經驗都極度有限。

  “這才是中國創新藥真正的瓶頸。” 北京大學第三醫院國家臨床藥物研究機構主任李海燕接受《醫藥界》·e藥經理人采訪時說,“而且這個瓶頸是雙方面的。企業和醫院,如果有一方強,跨過這個環節就會容易一點,現在雙方都沒有經驗,這樣就比較艱難。”

  將臨床試驗機構資質從認證制改為備案制,在此前被認為是行之有效的解決方式,但另一個問題隨之而來并且更加尖銳,即人才全面缺乏。企業缺乏經驗豐富、能獨當一面的首席醫學官,而“千人計劃”專家中鮮有將臨床醫學和臨床藥學經驗相結合的臨床專家;臨床機構中缺少專職從事臨床研究的人才布局和做關鍵決策的主要研究者(pi);中國的教育體系中更是缺乏系統的臨床研究人才培養體系。

  “若不及時解決臨床研究環節的瓶頸問題,中國創新藥產業發展進程將至少延緩五到十年。”由中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會(rdpac)牽頭、七家協會和機構共同發起的專題研究《推動臨床研究體系設計與實施,深化醫藥創新生態系統構建》這樣寫道。

  接受采訪的業內人士普遍認為,市場調節的力量有限,全面提高臨床試驗能力仍然需要國家層面的頂層設計,包括短期內的機制改善和長期內的人才培養體系。

  1

  瓶頸

  十月中旬的一個周末,貝達藥業內部進行了一整天的跨部門討論,召集各研發管線的負責人、醫學部、市場部和臨床研究專家,探索聯合用藥的可能性,以及用更優的臨床設計進一步改善藥物療效、減少毒性。

  這是貝達藥業資深副總裁兼首席醫學官毛力2018年4月到達貝達之后所倡導的理念之一,即跨部門、甚至跨企業戰略合作進行臨床設計,以拓展產品管線。“無論是單藥還是聯合用藥,對不同的患者、不同的適應癥,其實都有很大的空間進行更新穎的臨床設計。”

  “一個有經驗的臨床醫學專家對藥企特別重要,這個專家同時要懂藥、懂生物、懂臨床醫學,這就決定了對人才的極高要求。”毛力說,即使是在國外,其實也缺少真正能夠進行新穎臨床設計的專家。

  而在中國,這樣的人才極度缺乏。這就造成了在藥企內部,“往往看到別人成功了,我就利用他們的方式進行同樣的設計。”毛力說。

  由于政策紅利釋放了積攢許久的新藥研發熱情,大量初創企業開始將項目推到臨床。根據gbi的統計數據,2017年1~10月,中國新獲批進入臨床的化藥1.1類和生物1類分子數有110個,數量是2014年的3倍左右。另外還有大量臨床前研究項目即將進入臨床。

  “這時我們明顯感覺到他們力不從心。”李海燕觀察到,國內企業的創新藥到了臨床階段,普遍走得艱難。

  這些初創企業大多未搭建臨床研究體系,創始人多擁有生物學、化學背景,自身臨床知識幾乎為零,他們選擇將研發階段全權外包給cro公司。毛力認為,這些企業一般做決定比較快、臨床設計思考往往不全面,委托機構質量參差不齊,自己又無法作出判斷。

  上海市胸科醫院腫瘤科主任陸舜曾在一次公開會議上對比國內外藥企針對pd-1的臨床設計。他得到的結論是:“我們沒有創新,我們的設計跟國外一模一樣。”但實際上,中國患者特征不同、產品本身不同,其實有很多可以探索的空間。陸舜說:“但中國的企業不做探索,這是危險的,同質化會制約中國制藥界的發展。”

  更重要的是,在臨床試驗資源本身就緊張的中國,大量相同設計的臨床試驗涌向臨床,帶來的結果不僅是降低創新藥質量,還有患者資源和臨床資源的過度消耗。

  iqvia艾昆緯咨詢的數據顯示,目前中國pd-1/l領域已經有超過50個針對不同癌癥的臨床實驗正在進行中,還有近20個藥物申報臨床,肺癌是布局最多的領域。恒瑞醫藥全球研發總裁張連山接受《醫藥界》·e藥經理人采訪時說:“這么多創新企業都在做同樣的臨床試驗,沒使用過pd-1、符合入組條件的患者越來越難找。”

  而與之形成鮮明對比的,是恒瑞的pd-1針對肝癌的臨床研究。由于少有企業布局肝癌適應癥,且中國是肝癌大國,該臨床試驗很快完成入組,最終的結果也在歐洲腫瘤學大會esmo上進行口頭報告。恒瑞醫藥首席醫學官鄒建軍說:“因為在肝癌領域,中國缺藥。”

  但制藥企業不是唯一被詬病的對象。中國確實存在臨床機構資源緊張問題,此外臨床試驗啟動速度太慢、審批流程繁瑣復雜,也都是重要原因。

  2017年5月16日,原cfda發布了藥物臨床試驗機構資格認定公告(第7號),149家醫療機構登上末班車,此后,臨床試驗資質將實行備案制。但李海燕仍然高興不起來。“大家認為的資源不夠,實際上是優勢資源不夠。”李海燕認為,即使備案制落地了,新進來的臨床機構沒有做過臨床試驗,短期內仍然無法解決資源緊張問題。

  rdpac的專題研究還給了一連串的數字:獲得國家gcp認證的全部657家臨床機構中,僅有1/3的機構在過去三年中參與過超過20項試驗,只有約90家機構承擔過10項以上國際多中心臨床試驗(mrct)。正如張連山所言:“其實可供選擇的臨床機構、有能力的pi,都不多。”

  毛力告訴《醫藥界》·e藥經理人,是否在頂尖醫學雜志上發文,可以客觀公正地反映一個臨床試驗的質量。數據顯示,2014~2016年,中國在臨床研究雜志《柳葉刀》、《新英格蘭醫學雜志》及《美國醫學會雜志》上發表的文章數量,在全球12個主要的醫藥創新國家中排名第九,而在頂尖基礎研究性雜志如《自然》、《科學》、《細胞》上的相關論文數量上排名第四。臨床研究顯著拖慢了基礎創新成果轉化的腳步。

  在未實施臨床試驗申請60天默認許可制時,中國新藥臨床申請審批時間平均需要200天,而在2015年之前長達530天。與之相比,國際上審批最快的是澳大利亞平均7~14天,美國平均30天。此外臨床試驗申請要經歷倫理審查、科技部遺傳辦遺傳資源審查等步驟,每一步與國際平均水平相比都耗時更長。

  啟動速度慢,部分程度上導致跨國藥企不愿意將中國納入進mrct中。2016年間,由藥企發起的、在中國啟動的臨床二期和三期mrct數量僅為美國的4%,在全球12個主要的醫藥創新國家中排名最末,與印度相當。

  2

  人才缺乏

  一個讓所有人都深感無力的嚴峻現實是,中國臨床試驗核心人才極度缺乏。尤其是臨床早期階段,這個階段對于創新藥意義重大、風險最高,是需要投注最多精力的環節。“恰恰是在這個環節,中國人才不足。”李海燕說。

  南京應諾董事長鄭維義介紹說,美國高校的人才培養體系中,有專門的專業培養臨床研究醫生。早在1964年,美國國立衛生研究院(nih)就設立了醫學科學家培訓項目,培養轉化醫學研究者。目前其已形成成熟的人才培養模式,高校課堂會開設臨床研究方法、統計學、數據管理、倫理、監管、項目管理等課程。相比之下,中國幾乎沒有高校設立專門的學科,現有的“5+3”醫療人才教育體系培養出的醫生,很難對疾病的生物學原理有深刻理解,從而在轉化醫學方面擁有拓展性思維。

  國內人才無法跟上,而近年來中國“千人計劃”吸引的優秀海歸人才中也缺少臨床研究人才,多集中在基礎研究和藥物發現領域。

  這有一定的原因。毛力介紹說,國內的臨床醫生、尤其是頂尖的臨床專家仍然處于強勢的社會地位,在他們面前,藥企的醫學官更多是“有求于人”,這樣的文化背景是很多海歸無法接受的。再加上,醫院收入穩定、可觀,大部分企業能提供的薪酬都無法與之相比。這導致“真正有臨床經驗的不愿意到企業中來,就算是跨國藥企也難招到人。”

  “一般都說人往高處走,那這樣不就是人往低處走了嘛?”毛力說。

  毛力是近幾年回國的“千人計劃”專家中,為數不多擁有醫學相關背景的人才。他的經歷很不一般。他是美國約翰霍普金斯大學醫學院博士后,現任美國馬里蘭大學醫學院終身教授和上海交通大學醫學院長江學者講座教授。毛力在中國“桃李滿天下”,尤其是國內三甲醫院專家,很多都曾是毛力的學生,毛力因此有足夠的經驗和話語權與他們平等交流。相比之下,國內企業在跟專家合作時,基本都是臨床醫生在指導。“因為你自身經驗不足,你怎么去指導那些專家呢?”

  臨床試驗相關人才已經成為藥企爭搶的資源。以臨床監察員(cra)為例,負責人力資源的某業內人士表示:“這兩三年,cra的工資基本是每年30%的上漲幅度。而且跳槽就漲工資。”

  張連山和毛力都表示以高薪吸引cra人才,但人才流動性大、能力素質參差不齊仍然困擾著他們。恒瑞醫藥在2017年年報中將“建立專業、吃苦耐勞的cra隊伍”提上日程,孫飄揚2018年初在恒瑞醫藥內部工作總結中強調:行業競爭愈發激烈,臨床試驗中心、pi、cra、pm(項目管理)的競爭也非常激烈,要求團隊在2018年逐步完善和提高各部門功能,加強培訓,留住人才。

  毛力表示:“招人很難,尤其是引進有醫學背景的人才,現在是藥學人才偏多。”

  至于臨床機構,與寄希望于高校培養體系相比,盤活醫院內部人才、快速培養一批關鍵pi,則顯得更加現實。實際上,由于腫瘤學科發展較快,中國已經有了一批能力與國際接軌的腫瘤臨床專家,他們作為pi在幫助企業進行臨床設計方面起到了關鍵作用。但放眼整個行業,由于臨床試驗能力并不是評判一家醫療機構的主要指標,少有醫院將臨床試驗能力作為發展重點。

  比如,《三級綜合醫院評審標準》總計636項條款中,僅2條涉及臨床試驗,占比0.3%。《腫瘤科國家臨床重點專科建設項目評分標準》共900分,臨床試驗僅25分,占比0.3%。而國家臨床重點專科評估中,其實僅有腫瘤和藥學學科涉及臨床試驗指標。

  3

  呼吁頂層設計

  臨床試驗能力已經無法跟上目前新藥創制對臨床研發階段的需求,這已經成為業內共識。

  談及解決方案,李海燕認為,長期來看,國家一定得建立一個人才培養機制,“尤其是早期臨床試驗人才培養該起步了。要不然可能五年、十年后依然很難找到這樣的人才。”

  rdpac的研究報告同樣認為,在過去,中國臨床研究頂層設計欠缺。rdpac分析了“十一五”至“十三五”期間國家自然科學基金、國家重點研發計劃和國家科技重大專項等國家級科研基金資助課題情況,以2016年為例,95%的課題為基礎醫學類,僅5%用于支持臨床研究,“重大新藥創制”科技重大專項,對研究者發起的臨床研究也沒有支持。“過去15年間,醫學領域政府資金支持一直重基礎、輕臨床,這些問題導致了臨床研究的高水平人才匱乏,醫生總體參與程度不高。”報告得出結論。

  臨床試驗能力缺乏已經得到了國家的關注和重視。2017年8月10日,中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(即兩辦42號文),共六個章節,第一章節就是“改革臨床試驗管理”。另外,2017年7月,科技部、原衛計委、軍委后勤保障部和食藥監總局印發《國家臨床醫學研究中心五年(2017~2021)發展規劃》,也被認為是臨床研究頂層設計成果。

  政策的落地是關鍵。李海燕認為,42號文中的具體激勵機制只要能落實,這就是醫院釋放臨床研究潛力的原動力。

  在長效人才培養機制的大前提下,企業方、臨床機構、cro各方角色也要一起推動臨床研究體系的建立。

  即使對臨床試驗機構資質認證放開之后的安全問題等有諸多擔心,方恩醫藥董事長張丹還是絕對支持備案制。“放開并不等于不管,放開會使部分責任轉移到申辦方,再配合國家飛行檢查,加起來的力度比之前的三年一認證更能保證質量。”他相信,市場的力量會刺激部分企業幫助臨床機構提高能力,比如為其聘請顧問、建立流程規范等。

  事實上,已經有企業和cro公司在進行相關布局。泰格醫藥董事長葉小平曾在2017年年底透露,接下來1~2年,泰格會對100家醫院進行臨床試驗相關培訓,而這些醫院就是備案制之后的臨床試驗基地新生力量。此外,恒瑞醫藥也在往二線城市臨床機構投資資金,幫助其提高臨床試驗質量,從而作為自身的臨床試驗機構儲備。但張連山認為,社會還是要給創新藥合理的回報機制,從而使企業更有動力做創新藥。

  李海燕所在的北京大學第三醫院從今年年初開始進行院內評估,將臨床試驗指標放在科室和個人的科研考評體系中,并已經在9月份出臺方案全院征求意見。

  在分級診療不斷深入的背景下,大醫院已經逐漸認識到臨床轉化研究對醫院轉型的重要性。借鑒發達國家模式,成為科研型醫院和重癥疾病診療中心,是未來趨勢。因為這對小到帶動醫院學科發展、大到推動現代醫學進步,都至關重要。

  本文部分數據參考由rdpac發起、麥肯錫公司執行的專題研究《推動臨床研究體系設計與實施,深化醫藥創新生態系統構建》。

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