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克隆猴 世界難題這樣攻克

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摘要:與人類相近的非人靈長類動物(獼猴)的體細胞克隆卻一直是生命科學領域沒有解決的難題。

  日前,中國科學院神經科學研究所孫強團隊經過5年的不懈努力,突破了體細胞克隆猴的世界難題,首次成功培育出體細胞克隆猴“中中”和“華華”。該項成果于1月25日作為封面文章在線發表在生物學頂尖學術期刊《細胞》上。

  在中科院神經科學研究所非人靈長類平臺實驗室,劉真博士借助顯微設備對卵母細胞進行“去核”操作。新華社記者 金立旺攝

  在此之前,盡管羊、豬、牛、馬、狗等哺乳動物的體細胞克隆都相繼成功,但與人類相近的非人靈長類動物(獼猴)的體細胞克隆卻一直是生命科學領域沒有解決的難題。

  為何“名不見經傳”的孫強團隊能搶先一步獲得成功?他們的成功有哪些啟示?記者近距離接觸了這支中國團隊。

  面對重大科學難題堅持不放棄,是成功關鍵

  “針對重大的科學難題,堅持不懈地把它攻克,是這個項目成功的主要原因。” 在談及孫強團隊成功原因時,中科院神經科學研究所所長、腦科學與智能技術卓越創新中心主任蒲慕明院士說。

  時間倒回到2000年。

  那一年,在經過6年的嘗試失敗之后,美國匹茲堡大學教授杰瑞·沙騰得出“基于‘多莉’(克隆羊)的克隆技術實現克隆猴是行不通的”結論。隨即,“克隆猴”研究在美國生命科學界遇冷。

  盡管被判了“死刑”,但因為“克隆猴”對人類的重要性,全世界仍有不少科研人員為攻克這個難題繼續做著努力。

  2007年,昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院院長季維智和中科院動物所周琪團隊的研究發現,“體細胞克隆猴的胚胎是可以達到囊胚階段的”,這就將此前沙騰教授認為“胚胎發育超越不了八細胞期”的觀點否定掉了。隨后的2010年,美國的米塔利波夫團隊成功移植了克隆猴胚胎,并將胚胎發育的時間延長至81天。

  雖然,這枚胚胎沒能最終成活,卻讓大洋彼岸的蒲慕明看到了希望。

  2012年,在浙江烏鎮舉行的中科院神經所非人靈長類研究小型專題研討會上,蒲慕明提出神經所一定要馬上開展猴體細胞克隆的工作,并把這個任務交給了孫強團隊。

  他對孫強說:“猴子懷孕周期是160天左右,美國科學家還差一半就成功了,我們也很有希望——只要做好剩下的一半。”

  于是,在沒有現成平臺和猴子基地的情況下,孫強率領以博士后劉真為主的團隊開啟了這項研究。

  孫強說:“我們當時在蘇州西山租了一塊地方作為研究平臺。那里環境比較簡陋,我們17個人要輪流買菜、做飯。一周7天,每天24小時交替值班,日夜照顧1000多只猴子。”

  就是在這樣的艱苦環境下,孫強團隊一直沒有放棄,硬是克服重重困難最終攻克了這一世界難題。

  劉真說:“這期間,失敗有很多次,但是團隊每個成員一直沒有放棄希望。我們認為經歷一次失敗就是排除了一條錯誤的道路。失敗后更多的是調整心態,分析失敗原因,尋找解決途徑。”

  “猴子是靈長類動物,成本很高,不像其它實驗可以不斷去嘗試。很多實驗室可能會因為失敗次數多停掉實驗。”蒲慕明說,“我們一開始也沒有把握能突破,也是在冒險。但一旦我們看準這是一個非常重要的問題,就一定要堅持把它做成。”

  把已有的技術進行集成和優化,也是創新

  據媒體報道,曾參與克隆全球首只體細胞克隆動物“多莉”羊的英國科學家威廉·里奇在一份聲明中說,克隆“中中”和“華華”的方法與他們克隆“多莉”的方法“相似”,但有了一些技術細節的“更新”。

  蒲慕明也坦承,孫強團隊沒有發明什么新的技術,而是把當前世界范圍內所有關于“體細胞克隆”相關的最新技術進行了集成和優化。“是把已有的技術巧妙地使用,得到了結果。”

  蒲慕明舉例說,比如之前米塔利波夫的實驗之所以沒有成功,原因之一可能是在核移植這一環節中做得還不夠細致,“我們就在這項技術上做了進一步的優化。”

  孫強團隊的成功,精湛熟練的顯微鏡操作技術功不可沒。猴的卵母細胞不易識別,“去核”(核移植的步驟之一)難度大,對技術的要求極高。如何才能清晰快速地識別出細胞核?團隊科研人員研究發現,只有在偏振光照射下,細胞核才能在顯微鏡下顯露“身影”,于是就決定在移除細胞核時借助偏振光設備來實現細胞核的精確定位。

  為了盡量減少細胞損傷,增加胚胎存活率,整個操作時間必須越短越好。劉真是“去核”的主要操作者。為了能在“去核”過程中做到快速準確,他苦練技術幾年,最終能達到平均10秒取出一個核。

  劉真說:“整個核移植操作的基礎我是利用小鼠卵母細胞進行練習,差不多連續三四個月每天練習8—10個小時。小鼠的基礎熟練了,從鼠到猴基礎操作并不需要很大的跳躍,只是猴卵母細胞‘去核’更難,需要一個重新適應和熟練的過程。”

  借助顯微設備,劉真用一雙巧手反復練習,在最短時間內、用最小損耗完成“卵母細胞去核”和“體細胞移植”工作,為后續的克隆工作奠定重要基礎。

  除了操作技術,孫強團隊另一個成功的關鍵是找到了體細胞去甲基化、乙酰化的合適配方。

  “這也是從此前華裔科學家、美國哈佛醫學院教授張毅等科學家的研究中受到的啟發。”孫強說。

  蒲慕明說:“生物學很多沒有突破的重大問題,并不是說需要開發新技術才能突破。創新不一定是創造新技術和新理論,把已有技術進行集成和優化,這也是創新。”更重要的是,不能只做漸進式、增量式的創新,必須針對領域中公認的難題、有里程碑意義的目標進行大膽跳躍式攻關,這樣才能在該領域取得領跑地位。

  要想取得更多重大原創突破,須重視本土青年創新人才培養

  孫強和劉真二人都沒有任何海外留學經歷,是名符其實的“土博士”。

  去國外好的實驗室做博士后,發表好的文章,再回國成立自己的課題組是目前最常見也是相對容易成功的一種模式。很多青年科研人員都選擇了這條路,但劉真沒有。

  2010年,劉真考入中科院神經科學研究所攻讀碩士學位。在他碩士二年級時,便加入導師孫強的研究團隊,跟隨他們一起攻堅體細胞克隆猴這一世界級難題。2016年,劉真博士畢業時,以他博士期間的學術成績,申請到國外頂級實驗室是沒有問題的。但劉真最終還是決定繼續留下來挑戰“克隆猴”的難題。

  對于這個決定,劉真一直沒有后悔過,“我覺得國內當前的科研條件已不同以往,國家對人才培養也更加重視,在國內做出越來越多世界領先的成果是必然趨勢。像非人靈長類體細胞克隆是一個極具挑戰性的課題,蒲慕明院士多年前就認識到此課題的重大意義,并提出要攻克此難題,對孫強老師領導的非人靈長類平臺給予大力支持。在我看來,沒有哪個地方能比神經科學研究所和孫強老師實驗室給我提供更好的機會和支持。”

  蒲慕明也認為劉真做了一個正確的選擇,“很少會有哪個實驗室把一個風險如此巨大的課題,交給一個初來乍到的博士后去做。而我們不但交給劉真這樣的年輕博士后去做,還給他盡可能創造最好的科研環境、長期持續的精神鼓勵,并提供超出國內一般博士后的待遇。”

  蒲慕明同時表示,中國科學研究要想取得更多重大原創突破,成為世界科學的領跑者,重視本土青年創新人才的培養很關鍵。本土培養的青年科學人才并不比海外留學回來的差,但目前高校和科研院所似乎更偏向于招收“海歸”青年科技人才,資助力度也相對更大。

  青年科研人員該如何創新?劉真說:“一個人不可能憑空創新,信息交流很重要,無論是與本實驗室導師及同事內部的交流,還是同行之間的交流,都很重要。另外,要非常熟悉自己領域內過去和現在的科研進展及動態,任何創新都是建立在前人的工作基礎上的。”

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