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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之—妊娠劇吐

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實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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AIM-HIGH研究設計存在不足、結論仍不明確

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摘要:近年來隨著對血脂異常在動脈粥樣硬化發生中的作用的研究日益深入及一系列大規模臨床試驗的開展他汀類藥物已成為動脈粥樣硬化性疾病治療的重要基石繼低密度脂蛋白膽固醇之后高密度脂蛋白膽同醇成為近年來新的研究熱點

20年來,隨著對血脂異常在動脈粥樣硬化發生中的作用的研究日益深入及一系列大規模臨床試驗的開展,他汀類藥物已成為動脈粥樣硬化性疾病治療的重要基石。繼低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)之后,高密度脂蛋白膽同醇(hdl-c)成為近年來新的研究熱點。然而一項評價煙酸升高hdl-c臨床療效的臨床試驗aim-hich研究于2011525日提前終止,原因是已證實煙酸治療無效,而且煙酸組缺血性卒中發生率增加。這一結果也引發了對煙酸的療效和安全性的爭議。20111215aim-high研究結果在《新英格蘭醫學雜志》上發表。在此,我們對其研究設計和結果進行深入分析和解讀。

aim-hich研究的假說建立在既往流行病學研究和臨床試驗結果的基礎上。根據流行病學證據,hdl-c的水平與冠心病風險呈負相關,hdl-c每下降0.33mmol/l,冠心病風險升高1/330多年前,冠心病藥物研究顯示,煙酸可有效降低主要冠狀動脈事件。煙酸組(3g/d1119例)與安慰劑組(2789例)相比,發生非致死性心肌梗死或冠心病死亡的相對危險度下降19%or=0.8195%ci 0.690.96p=0.005)。研究結束后,對存活患者繼續隨訪9年,進一步分析顯示,從患者隨機人組開始到觀察結束的15年,煙酸組總死亡率(52%)較對照組(58.2%)顯著降低23%。但是,冠心病藥物研究所采用的速釋型煙酸副作用較大,不易耐受,在臨床中未被廣泛應用。此外,該項研究是在他汀類藥物問世之前進行的,人們不知道在目前有效他汀治療的基礎上,煙酸能否進一步的獲益。因此,aim-high研究是在強化他汀治療基礎上,評價緩釋型煙酸與安慰劑對比,能否進一步降低主要血管事件的風險。人選的受試者為45歲以上的心血管病患者,研究的一級復合終點包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、因急性冠狀動脈綜合征住院和血運重建術。

aim-high研究共納入3414例受試者,其中煙酸組1718例,平均隨訪時間3年。兩組基線血脂水平相當,與基線相比,隨訪2年時,煙酸組hdl-c0.91mmol/l35mg/dl)升到1.09mmol/l42mg/dl),甘油三酯從1.85mmol/l164mg/dl)降到1.37mmol/l122mg/dl),ldl-c1.92mmol/l74mg/dl)降到1.61mmol/l62mg/dl)。煙酸組與安慰劑組一級終點事件分別為282例和274例,兩組之間差異無統計學意義(hr1.0295%ci0.871.21p=0.79)。

我們認為其陰性結果并不可靠,主要基于下面兩點原因:首先,aim-high研究對于樣本量的估計嚴重不足,使其無法得出可靠的結論。研究者估計煙酸可使一級終點事件相對危險度下降25%,因此,為達到統計學上的把握度,至少需要800個一級終點事件。然而,研究者對煙酸療效估計太過樂觀。根據煙酸的調脂效能,每日服用2g緩釋型煙酸,可使hdl-c水平平均升高20%25%aim-high研究入選的患者基線hdl-c水平均低于1.04mmol/l40mg/dl),煙酸組劑量為1.52g/d,據此估算,即使全部患者都能堅持服用研究藥物,煙酸組較安慰劑組hdl-c升高不會超過0.150.25mmol/l。根據流行病學研究結果,這樣的調脂效能,有可能產生15%25%的相對危險度下降。但臨床試驗觀察到的療效往往弱于流行病學研究預測的結果。臨床試驗研究藥物的依從性不可能達到100%,此外,安慰劑組患者也可能服用活性的非研究炯酸。按照臨床試驗評估藥物療效所采取的意向治療原則,意味著兩組之間的實際差異小于預測的理論差異。aim-hich研究中,煙酸組和安慰劑組分別有25.4%20.1%的患者停藥。隨訪3年時,安慰劑組hdl-c較基線水平升高11.8%,煙酸組升高25.0%,差異僅為13.2%,平均升高0.10mmol/l4mg/dl)。hdl-c升高的差異不足以實現使一級終點相對危險度下降25%的療效。該研究樣本量估計嚴重不足,缺乏統計學效力。其次,aim-high研究設計存在缺陷,導致兩組之間的背景治療不平衡,進一步削弱了煙酸的可能療效。aim-high研究所有受試者均接受降ldl-c治療[辛伐他汀和(或)依折麥布],使ldl-c控制在1.042.08mmol/l4080mg/dl),在此基礎上再分別接受煙酸或安慰劑治療。根據研究設計,受試者進入隨機后,研究人員才根據其ldl-c水平調整降ldl-c治療劑量,使ldl-c達到預設的目標范圍。煙酸除了升高hdl-c水平,還具有降ldl-c的作用。與他汀合用時,煙酸1.52g/d可使ldl-c進一步下降13%22%。因此,可以預料煙酸組僅需比安慰劑組弱的降脂治療,即可達同樣靶目標。aim-high研究中煙酸組所接受的降脂治療顯著弱于安慰劑組。煙酸組服用最大量辛伐他汀80mg/d的比例低于安慰劑組(17.5%24.7%.p=0.02),而且煙酸組服用依折麥布的比例也低于安慰劑組(9.5%21.5%p0.001)。動脈粥樣硬化患者服用降ldl-c治療時,ldl-c降幅越大,獲益越大。aim-high研究中兩組之間基礎降脂治療的差異意味著煙酸組從基礎治療獲益明顯小于安慰劑組。在此基礎上比較兩組事件率,評估煙酸療效不可靠。

aim-high研究中還意外觀察到煙酸組缺血性卒中發生率增加。但兩組發生缺血性卒中事件數很少,煙酸組和安慰劑組分別為29例和18例(hr1.6195%ci0.892.90p=0.11),可能是偶然誤差所所致。首次缺血性卒中事件在煙酸組和安慰劑組分別為27例(1.6%)和15例(0.9%)。值得注意的是,8例首次缺血性卒中事件發生于停藥2個月至4年期間,全部發生在煙酸組。在此之前,既往研究或meta分析均未顯示煙酸增加缺血性卒中發生。而且,沒有已知的生理病理機制支持煙酸增加缺血性卒中。

aim-high研究的設計存在嚴重缺陷,對煙酸的療效和安全性并不能得出可靠的結論,反而帶來很多疑惑。第二項心臟保護研究(heat protection study 2treatment of hdl to reduce the incidence of vascular eventshps2-thrive),與aim-high研究相似,也人選穩定的動脈粥樣硬化疾病患者,在有效降ldl-c的基礎上,與安慰劑相比,評價緩釋煙酸2g/d對主要血管事件的作用。但hps2-thrive研究的設計與aim-high研究主要有三點不同。首先,hps2-thrive研究未對人選受試者的hdl-c水平限制,這基于流行病學研究和既往臨床試驗顯示,無論hdl-c水平如何,均與冠心病風險呈負相關。其次,hps2-thrive研究中,隨機前,調整所有受試者的基礎降ldl-c治療,使ldl-c達標。隨訪階段,不鼓勵患者改變降ldl-c治療,以確保兩組之間基礎治療的平衡。第三,hps2-thrive研究估計煙酸可能的療效是使主要血管事件相對危險度下降15%20%,共人選25000例受試者,統計學把握度足夠檢測到煙酸在他汀治療基礎上適度的作用。

50年歷史的煙酸在他汀時代是否仍能發揮作用?升高hdl-c是否能成為動脈粥樣硬化性疾病防治的一個新視角?aim-high研究不能對此提供明確的結論。我們期待hps2-thrive研究的結果能給出明確的回答。

編輯: 雨聲

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