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先天淋巴細胞最新研究進展(第2季)

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摘要:2018年6月30日/生物谷BIOON/---先天淋巴細胞(innate lymphoid cells, ILC),也被稱作固有免疫細胞,是一類不同于T細胞和B細胞的淋巴細胞亞群,位于腸道粘膜表面中,增強免疫反應,維持粘膜完整性和促進淋巴器官形成。它們缺乏克隆性的抗原受體,在分化過程中也沒有經歷Rag基因的重排過程。在感染之后的數小時之內,ILC就能夠活化產生保護性的效應。根據細胞因子表達譜的不同
2018年6月30日/生物谷BIOON/---先天淋巴細胞(innate lymphoid cells, ILC),也被稱作固有免疫細胞,是一類不同于T細胞和B細胞的淋巴細胞亞群,位于腸道粘膜表面中,增強免疫反應,維持粘膜完整性和促進淋巴器官形成。它們缺乏克隆性的抗原受體,在分化過程中也沒有經歷Rag基因的重排過程。在感染之后的數小時之內,ILC就能夠活化產生保護性的效應。根據細胞因子表達譜的不同,ILC能夠分為三大類群:ILC1、ILC2和ILC3,其中ILC1類似于Th1,主要表達IFN-g,這類細胞主要針對胞內細菌與寄生蟲感染;ILC2和與Th2類似,表達IL-5、IL-13等細胞因子,它們對于寄生蟲感染以及過敏反應產生有效的保護措施;ILC3表達IL-17A與IL-22,它們參與了腸道的細菌感染反應。一旦遭受有害的應激,它們就會產生大量的細胞因子效應物。這些ILC在調節I型、2型和3型(或者說Th17細胞)免疫反應中發揮著至關重要的作用,這些免疫反應控制著宿主保護性免疫反應和腸道穩態。

近年來,針對ILC的研究取得一系列進展,針對這些進展,生物谷小編進行了一篇梳理,以饗讀者。

1.Science:揭示肺神經內分泌細胞擴大過敏性哮喘反應機制
doi:10.1126/science.aan8546

肺部具有較大的表面面積,能夠檢測吸入空氣中的信號并對它們作出反應。肺部和環境之間的異常相互作用導致許多疾病,如哮喘。體外數據表明肺神經內分泌細胞(pulmonary neuroendocrine cell, PNEC)是一類罕見的氣道上皮細胞,可起著化學傳感器的作用。一旦在體外培養中受到刺激,它們會釋放出富含神經肽、胺類化合物和神經遞質的致密核心囊泡。這些生物活性分子能夠引發免疫反應和生理反應。最近開展的一項體內研究揭示出PNEC正常地形成被稱作神經上皮小體(neuroepithelial body)的自聚集單元是限制初始肺部(naïve lung)中的免疫細胞數量所必不可少的。然而,人們并不清楚PNEC是否能夠在體內將外源性氣道信號(如過敏原)轉化為下游級聯反應。
先天淋巴細胞最新研究進展(第2季) 圖片來自Science, doi:10.1126/science.aan8546。
為了檢驗PNEC在肺部中起著化學傳感器作用的假設,來自美國加州大學圣地亞哥分校、威斯康星大學麥迪遜分校、加州大學舊金山分校、華盛頓大學和中國上海交通大學的研究人員通過讓氣道上皮細胞中的Ascl1失活培育出缺乏PNEC的小鼠突變體。他們遵照現存的哮喘模型規定,讓這些小鼠突變體接觸卵清蛋白或屋塵螨。他們測試這些小鼠突變體是否顯示出與對照小鼠不同的哮喘反應,并通過鑒定PNEC的分子效應物和細胞靶標闡明了它們的作用機制。作為對這些在小鼠中的功能測試的補充,他們還研究了人類哮喘患者的PNEC是否會出現病理變化。相關研究結果發表在2018年6月8日的Science期刊上,論文標題為“Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses”。

盡管在基線時是正常的,但是在遭受過敏原激發(allergen challenge)后,相比于對照小鼠,這些Ascl1發生突變的小鼠(即小鼠突變體)表現出嚴重下降的杯狀細胞增生(goblet cell hyperplasia)和免疫細胞數量。在研究可能產生的分子效應物時,這些研究人員發現在遭受過敏原激發后,相對于對照小鼠,PNEC產生的幾種產物在這些小鼠突變體中下降了,這些產物包括降鈣素基因相關肽(CGRP)和γ-氨基丁酸(GABA)。在探究可能存在的細胞靶標時,他們發現與PNEC相類似的是,2型先天性淋巴細胞(ILC2)在氣道分叉處富集。作為PNEC產生的一種產物,CGRP刺激體外培養的ILC2產生白細胞介素-5(IL-5)。相反,讓ILC2中的CGRP受體基因Calcr1失活會抑制對過敏原作出的免疫反應。與CGRP不同的是,GABA并不導致ILC2分泌的細胞因子增加。相反,讓GABA生物發生失活導致在遭受過敏原激發后發生的杯狀細胞增生存在缺陷,這提示著GABA是氣道上皮中發生的這種反應所必需的。此外,在遭受過敏原激發后,給這些發生Ascl1突變的小鼠注入CGRP和GABA的混合物可恢復免疫細胞增加和杯狀細胞增生,這就表明這兩種產物是PNEC在體內的主要分子效應物。與這些來自小鼠的研究結果相一致的是,這些研究人員發現在人類哮喘患者中,PNEC的數量和它們形成的自聚集單元大小都增加了,這可能是這些患者對過敏原作出更強免疫反應的原因。

2.Science:神經系統細胞或能有效抑制機體炎癥的發生
doi:10.1126/science.aan4829

近日,一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中,來自威爾康奈爾醫學院的研究人員通過研究發現,神經系統中的細胞或能抑制腸道和肺部對感染的免疫反應,從而抑制機體出現過度的炎癥反應;本文研究結果有望幫助研究人員未來開發出新型療法來治療未抑制炎癥所誘發的人類疾病,比如哮喘癥和炎性腸病等。

研究者表示,機體神經系統和免疫系統之間會出現一種“串擾”現象,其在調節急慢性炎性疾病上扮演著關鍵角色,這兩種系統發生著密切的相互作用,且在人類健康和疾病發生過程中扮演著重要作用;這項研究中,研究人員發現,當由寄生蟲感染或過敏原誘發的免疫反應發生期間,機體神經系統和免疫系統之間或許會“互相交流”,這些因子的暴露會促進2型固有淋巴細胞(ILC2)釋放細胞因子從而增加機體粘液的產生及促進肌肉收縮,這或能幫助機體有效排出寄生蟲或過敏原。炎癥水平過高或持續時間過久都對機體是有害的,因此研究人員想通過研究來理解機體如何減弱這些反應。

ILC2表面有一種名為β2腎上腺素能受體(β2AR)的受體,該受體能與神經細胞釋放的去甲腎上腺素相互作用,同時這些受體也能夠促進神經細胞彼此相互作用,并影響機體的免疫反應;為了確定β2AR在機體神經系統和免疫系統之間相互溝通過程中所扮演的關鍵角色,研究者Artis及其同事對缺失β2AR受體的小鼠進行研究,隨后利用寄生蟲來感染這些小鼠,結果發現,這些嚙齒類動物機體的免疫反應較為強烈,而且會快速排出寄生蟲,相比較而言,當利用能刺激β2AR受體的藥物來治療正常小鼠時,其機體免疫反應就會變得遲鈍,而且寄生蟲感染會惡化。

研究者Saya Moriyama說道,我們發現,這些β腎上腺素受體能夠控制這些ILC2細胞的增殖,這些受體或許還能夠幫助抑制機體出現過度的炎癥反應;如果這些研究結果在人類機體中也得到了證實,那么其對于有效治療多種人類疾病或許具有重要的意義和價值,比如人類哮喘癥、過敏癥和其它類型的炎性疾病。

3.Science:炎性ILC2細胞是流動的哨兵
doi:10.1126/science.aam5809; doi:10.1126/science.aar4301

作為一種免疫細胞群體,2型先天性淋巴細胞(ILC2)在組織動態平衡和對蠕蟲的免疫屏障中發揮著重要的作用。近期的研究已提示著ILC長期駐留在組織中,不會輕易地重新進入血液循環。然而,如今,Yuefeng Huang等人證實這些發現并不一定適用于IL-25反應性的KLRG1hi炎性ILC2(“inflammatory” ILC2, iILC2)亞群。在對外源性IL-25或蠕蟲感染作出的反應中,小腸固有層中的iILC2前體細胞發生增殖,并且它們的鞘氨醇1-磷酸(S1P)受體表達。它們隨后以一種部分依賴于S1P的方式遷移到淋巴器官和非淋巴器官中,參與至關重要的抗蠕蟲感染反應和組織修復反應。

4.Nature:重磅級發現!機體免疫細胞和神經細胞可通力合作來幫助抵御腸道感染
doi:10.1038/nature23676

最近,一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中,來自威爾康奈爾醫學院的研究人員通過研究發現,腸道中的神經細胞或許在機體調節免疫反應應對感染過程中扮演著至關重要的角色。研究者表示,機體的免疫系統和神經系統能夠共同進化來對外來感染威脅產生反應,這就意味著,科學家們需要尋找多種方法來治療諸如炎性腸病或哮喘癥等疾病,這些疾病患者的機體中往往會產生過度的免疫反應。

研究者David Artis說道,免疫系統和神經系統并不會獨立行動,它們往往會通力合作來發揮作用;腸道內壁中“居住”著許多免疫細胞,這些細胞能夠作為一道有力的屏障來保護機體抵御外來病原體的入侵,同時腸道內壁中還有很多神經細胞;研究者發現,腸道中名為先天性淋巴細胞2群(ILC2s)的特殊免疫細胞或許會同名為膽堿能神經元的神經細胞交織在一起發揮作用,它們就好像跳探戈舞一樣。

這些細胞的近距離作用就會讓研究人員想知道是否兩種細胞之間會互相溝通,ILC2細胞表面有一種名為神經調節肽U(NMU)的蛋白受體,該受體能夠扮演神經細胞信使的角色,在實驗室研究中,研究人員發現,當ILC2細胞暴露于NMU中能夠促進ILC2細胞快速繁殖,并且分析名為細胞因子類等化合物來幫助誘發機體免疫反應或者引發炎癥。

給感染腸道寄生蟲的小鼠注射NMU或能誘發機體炎癥反應以及強有力的免疫反應,從而幫助小鼠快速有效抵御寄生蟲的感染;相反,當對小鼠進行工程化修飾使其缺失NMU受體時,小鼠就會對寄生蟲感染變得非常敏感,這樣寄生蟲就會在小鼠腸道中迅速增殖;研究結果表明,產生NMU的神經細胞能夠幫助準備ILC2細胞,促進這些細胞快速繁殖并且有效應對小鼠機體所面臨的感染。

5.Nature:神經系統-免疫系統交談導致過敏性哮喘
doi:10.1038/nature24029

哮喘是如何開始和產生的仍然是一個謎,但是在一項新的研究中,由美國布萊根婦女醫院和布羅德研究所的研究人員領導的一個團隊發現了神經系統用來與免疫細胞進行溝通的一種基本的分子線索,它可能潛在地觸發過敏性肺部炎癥,從而導致哮喘。
先天淋巴細胞最新研究進展(第2季)
Kuchroo博士說,“我們的發現有助理解神經系統如何與免疫系統溝通,以及所產生的結果。我們觀察到肺部中的神經元被激活,并且產生將保護性的免疫細胞轉化為促炎性的免疫細胞的分子,從而觸發過敏反應。”

這些研究人員仔細地研究了駐留在肺部中的先天性淋巴細胞(innate lymphoid cells, ILC),即一類不僅能夠在維持肺部中的穩定環境和屏障中發揮作用,而且也能夠促進過敏性炎癥產生的免疫細胞。利用一種被稱作單細胞RNA測序(single-cell RNA sequencing)的技術,他們探究了在正常的條件下或在炎性條件下存在的65000個細胞,尋找在一種狀態下或在一個細胞亞群中更加活躍的基因。

6.Cell:中科院生物物理研究所范祖森課題組揭示ILCreg細胞調節先天性腸道炎癥
doi:10.1016/j.cell.2017.07.027

在一項新的研究中,中國科學院生物物理研究所范祖森(FAN Zusen)課題組鑒定出一種調節性ILC亞群(regulatory subpopulation of ILCs, ILCreg)。ILCreg存在于腸道中,具有一種獨特的不同于其他的ILC或調節性T細胞(regulatory T cells, Treg)的基因特征。在炎性刺激期間,ILCreg在腸道中經誘導后產生,并且通過分泌IL-10抑制ILC1和ILC3激活,從而阻止先天性腸道炎癥。相關研究結果于2017年8月24日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Regulatory Innate Lymphoid Cells Control Innate Intestinal Inflammation”。

此外,一旦遭受腸道炎癥,ILCreg就會分泌出TGF-ß1,而且自分泌的TGF-ß1會維護和增加ILCreg。因此,ILCreg在先天性免疫反應中發揮著抑制性作用,有利于腸道炎癥消退。這些研究人員發現ILCreg可能被用來開發出潛在的療法來恢復慢性炎癥性疾病和自身免疫疾病中的免疫耐受性。

7.Nature:重磅!神經元通過神經介素U調控2型先天淋巴細胞
doi:10.1038/nature23469

在一項新的研究中,來自葡萄牙帕利默未知技術研究中心(Champalimaud Centre for the Unknown)、里斯本大學醫學院分子醫學研究所和瑞士洛桑聯邦理工學院的研究人員發現位于粘膜組 織中的神經元能夠立即檢測出有機體中的感染,迅速地為免疫細胞產生一種起著“腎上腺素沖擊(adrenaline rush)”作用的物質。在這種信號的作用下,這些免疫細胞快速地做好抵抗感染 和修復這種感染給周圍組織造成的損傷的準備。相關研究結果于2017年9月6日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Neuronal regulation of type 2 innate lymphoid cells via neuromedin U”。

人們發現存在著幾種類型的ILC。在Veiga-Fernandes團隊的2016年那項研究中,他們分析了腸道中的ILC3的行為,以及它們與它們周圍的神經膠質細胞之間的“對話”。在這項新的也是由 Veiga-Fernandes領導的研究中,他們著重關注另一種ILC:2型先天淋巴細胞(ILC2)。如今,Veiga-Fernandes團隊證實這些免疫細胞若不能與駐留在這些位點中的神經元進行“對話”,就 不能夠產生抵抗感染的保護作用。

顯著的是,這些研究人員發現ILC2具有結合一種被稱作神經介素U(neuromedin U, NMU)的神經元信使的受體,即NMU受體。鑒于神經元是大量地產生NMU的唯一細胞,這意味著僅神經元能夠 將這種信號發送給ILC2。

隨后,他們讓一種嚙齒類動物寄生蟲,即巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis),感染正常的對照小鼠和ILC2缺乏NMU受體的突變小鼠。在對照小鼠中,ILC2立即觸發中和這種寄生 蟲和修復受損組織的反應。在突變小鼠中,它們不能夠抵抗這種感染和修復這種寄生蟲導致的損傷,包括肺內出血。

這些研究人員也證實神經元能夠檢測感染有機體的寄生蟲分泌出的產物,而且當這發生時,它們快速地產生NMU。接著,NMU積極地作用于ILC2上,因而在幾分鐘內產生一種保護性反應。

8.Nature:在腸道中,神經細胞是免疫系統的眼睛和耳朵
doi:10.1038/nature18644

在一項新的研究中,一個葡萄牙研究小組發現在小鼠腸道中,一種新的過程保護腸道內壁免受炎癥和微,而且當炎癥和微出現時,就抵抗它們。而且,最令人吃驚的是,他們還證實這種機制 處于腸道神經系統---所謂的“第二大腦”---的控制之下。相關研究結果于2016年7月13日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Glial-cell-derived neuroregulators control type 3 innate lymphoid cells and gut defence”。
先天淋巴細胞最新研究進展(第2季)
最近幾年,位于脊椎動物腸道中的神經細胞網絡的龐大規模讓它獲得這個綽號。如今,在葡萄牙里斯本大學分子醫學研究所教授Henrique Veiga-Fernandes的領導下,研究人員發現看起來, 它確實是一個受之無愧的綽號。

Veiga-Fernandes說,“我們的研究揭示出神經系統充當著免疫系統的‘眼睛和耳朵’。神經細胞接受來自腸道的警報,然后將特定的指令傳送到免疫系統來修復腸道遭受的損傷。”

已知腸道中的神經元與免疫系統之間存在一種關系和一種對話。特別地,來自美國洛克菲勒大學的一個研究團隊在最近的一項研究中證實某些神經元能夠誘導一種免疫細胞(巨噬細胞)產生 保護腸道的物質。

9.Science:腸道菌群通過NFIL3和生物鐘調節人體脂肪代謝
doi:10.1126/science.aan0677

在一項新的研究中,來自美國德克薩斯大學西南醫學中心、日本理化學研究所、東京理科大學的研究人員發現腸道菌群可以通過NFIL3和晝夜節律生物鐘調節人體脂肪代謝。相關研究結果發表 在2017年9月1日的Science期刊上。

受到白細胞介素3(IL3)控制的上皮細胞晝夜節律核轉錄因子(NF)NFIL3是由Nfil3基因編碼的蛋白質,為腸道關鍵代謝活動中樞。本研究發現,某些腸道菌群產生的鞭毛蛋白和脂多糖,通過固有淋巴細胞3(ILC3)、信號轉導及轉錄激活蛋白3(STAT3)、上皮細胞時鐘,調控NFIL3晝夜循環,繼而控制脂肪代謝通路的晝夜波動,該通路能調控脂肪的吸收并將其輸送到腸道上皮 細胞。

10.Immunity:揭示肥胖阻斷機體護衛免疫細胞發揮正常功能的分子機理
doi:10.1016/j.immuni.2017.01.008

最近,一項刊登在國際雜志Immunity上的研究報告中,來自哈佛醫學院等機構的研究人員通過追蹤機體護衛免疫細胞對飲食改變的反應,闡明了隱藏在引發機體炎癥和肥胖背后的生理學機制。

研究者Lydia Lynch教授表示,一旦肥胖建立,機體特殊的護衛免疫細胞或許就不會正常發揮功能,從而就會引發嚴重的炎癥以及機體代謝異常,最近他們發現了這些稱之為脂肪型的固有淋巴細胞(Innate Lymphoid Cells,ILCs)的護衛免疫細胞,這些淋巴細胞存在于脂肪中,其能夠維持機體免疫系統的精細化平衡。

所有人的機體中都有脂肪(包括那些并不肥胖的人群),而且脂肪存在于機體幾乎所有的組織中,所有的脂肪組織都有著自身的免疫系統,這也是最近研究人員通過研究發現的。研究者Lynch說道,這些固有淋巴細胞能夠根據機體特定的生理學狀況來有效約束巨噬細胞,當巨噬細胞在脂肪組織中過多時,這些淋巴細胞就能夠保護機體有效抵御炎癥發生,這是這些免疫細胞所特有的,而且在非病理學撞款修改其并不會殺滅其它健康的免疫細胞。

11.Immunity:記憶性ILC2調節過敏反應
doi:10.1016/j.immuni.2016.06.017

盡管肺部的ILC2對于過敏炎癥反應十分重要,它們在慢性過敏反應中的作用原理仍不清楚。針對這一問題,來自加拿大英屬哥倫比亞大學的Grace F.T. Poon課題組進行了深入研究,相關結果發表在最近一期的《Immunity》雜志上。
先天淋巴細胞最新研究進展(第2季)
首先,作者分析了肺部ILC2在受到刺激之后的動態變化過程。他們給小鼠進行了IL-33或木瓜蛋白酶的鼻腔接種,并分析了不同時間點肺部ILC-2的分布情況。結果顯示,在接種之后直到炎癥反應結束相當長的時間內,小鼠肺部的活化ILC2的數量都維持在一個較高的水平,這說明一次刺激能夠使肺部的ILC2產生永久性的變化。

在沒有受到刺激的小鼠mLN中,ILC2的數量很少,只有1000個左右。受到刺激之后,mLN中ILC2的數量產生了100倍的提高。這一效應能夠持續大約4個月左右。為了證明這部分處于激活狀態的ILC2是否具有了記憶,作者在對小鼠鼻腔接種之后的一個月再次進行了接種。結果顯示,二次接種后小鼠肺部的ILC2發生十分迅速的活化,IL-5與IL-13的產生水平也急劇提高,這一現象十分類似記憶性的T、B細胞。除此之外,作者發現激活后的ILC2在二次接種不相關的抗原時也會發生急劇的活化與細胞因子的分泌。

由于ILC2分泌的IL-13能夠促進天然CD4 T細胞向Th2細胞分化,作者檢測了激活后的TLC2在受到不相干抗原刺激后能夠同樣促進Th2在mLN中的累積。結果顯示,相比對照組,實驗組小鼠mLN中Th2細胞的水平的確有了明顯的提升。

12.Immunity:NK B 細胞調節天然淋巴細胞抗感染機制
doi:10.1016/j.immuni.2016.06.019

為了進一步研究天然免疫細胞在微生物感染過程中的激活機制,來自中科院生物物理研究所的范祖森課題組進行了深入研究,相關結果發表在最近一期的《Immunity》雜志上。

首先,作者在小鼠的脾臟與淋巴結中鑒定出一類新型的NK細胞亞群,該群細胞表達NK1.1與CD19,同時表達IgM與NKp46,但沒有其它的系別標記(CD3, CD4, CD8, CD11b, CD11c, Gr1, F4/80,Ter119)。另外,這部分細胞表達獨特的表面分子,如CD106與CD63。這與已知的其它NK細胞與B細胞都不相同。由于這類細胞既表達N細胞標記NK1.1,又表達B細胞標記CD19與IgM,作者將其命名為NK B細胞。研究表明,NK B細胞主要分布于脾臟與淋巴結中。

進一步,作者檢測了NK B細胞的細胞特性。通過基因表達譜的分析,作者發現這部分細胞表達BCR與NK細胞特有的Ly49,此外,MHCI與MHCII分子也有高水平的表達。另一方面,NK B細胞大量表達IL-18。總之,NK B細胞的表達譜與已知的細胞亞群都不相同。之后,作者通過比較不同的突變體小鼠,發現Rag或IL2Rg缺失突變的小鼠體內缺少NK B細胞。這說明Rag與IL-2R對于NK B細胞的分化具有重要的作用。另外,IL-2、IL-4、IL-15等通用g鏈受體細胞因子的缺失也會影響NK B細胞在體外的增殖。

為了研究NK B細胞的生理功能,作者分析了小鼠脾臟中的NK B細胞在受到微生物感染之后的增殖情況。結果顯示,在感染之后一天中,NK B細胞就會發生大量的增殖。NK B細胞表達多種類型的細胞因子,包括IL-1b、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18。在這些細胞因子中,IL-18能夠持續性的表達,而且在感染之后表達量有明顯的上升。另外,IL-12在感染之后一天時也會有明顯的上升。由于IL-18與IL-12在介導ILC分泌IFN-g的過程中具有關鍵的作用,作者猜想NK B細胞可能通過上述兩類細胞因子激活ILC的活性。體外共培養試驗表明:NK B細胞能夠促進ILC1與NK細胞的增殖,而在IL-18阻斷之后則喪失了這一效應。上述結果表明NK B細胞能夠通過分泌IL-18與IL-12激活NK 細胞與ILC1細胞的活性。

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