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Nature:重磅!ApoE4顯著惡化tau蛋白介導的神經損傷

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摘要:圖片來自年月日生物谷在將近年之前人們鑒定出一種基因變異體是阿爾茨海默病的一種主要風險因子這種變異體讓一個人患上這種神經退行性疾病的幾率增加了高達倍然而人們并不清楚為何這種變異體是如此危險當蛋白存在時淀粉樣蛋白團塊在大腦中堆積但是這些團塊并不殺死腦細胞也不導致典型的阿爾茨海默病癥狀如記憶喪失
Nature:重磅!ApoE4顯著惡化tau蛋白介導的神經損傷
圖片來自Yang Shi。
2017年9月23日/生物谷BIOON/---在將近25年之前,人們鑒定出一種ApoE4基因變異體是阿爾茨海默病的一種主要風險因子,這種變異體讓一個人患上這種神經退行性疾病的幾率增加了高達12倍。然而,人們并不清楚為何這種變異體是如此危險。當ApoE4蛋白存在時,β-淀粉樣蛋白(Aβ)團塊在大腦中堆積。但是這些團塊并不殺死腦細胞,也不導致典型的阿爾茨海默病癥狀,如記憶喪失和意識混亂。

如今,在一項新的研究中,來自美國、日本和澳大利亞的研究人員證實ApoE4的存在加劇另一種與阿爾茨海默病相關的蛋白tau的毒性纏結物導致的大腦損傷。在ApoE4缺乏時,tau蛋白纏結物對腦細胞的傷害很小。這些發現提示著靶向ApoE可能有助阻止或治療阿爾茨海默病患者中存在的大腦損傷,針對這種損傷,目前還沒有有效的療法。相關研究結果于2017年9月20日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy”。

論文通信作者、美國華盛頓大學圣路易斯醫學院神經科主任David Holtzman博士說,“一旦tau蛋白堆積,大腦就會發生退化。我們發現當ApoE存在時,它增加tau蛋白的毒性功能,這意味著如果能夠降低ApoE水平,我們可能能夠阻止這種疾病過程。”

每10名65歲以上的老人中,就有1人患上阿爾茨海默病。在一類被稱作tau蛋白病(tauopathy)的疾病中,阿爾茨海默病是最為常見的。這類疾病也包括慢性創傷性腦病(chronic traumatic encephalopathy)和幾種其他的神經退行性疾病。

為了發現ApoE變異體對tau蛋白病產生哪種影響,Holtzman、研究生Yang Shi和他們的同事們以經過基因修飾而攜帶著易于形成毒性纏結物的人tau蛋白突變體的小鼠為研究對象。

他們研究的這些小鼠缺乏它們自己的ApoE基因版本,或者利用人ApoE基因的三種變異體--- ApoE2、ApoE3和ApoE3---中的一種替換它。相比于大多數攜帶著更加常見的ApoE3變異體的人而言,攜帶著ApoE4變異體的人具有更高的風險患上阿爾茨海默病,而那些攜帶著ApoE2變異體的人不會患上這種疾病。

當這些小鼠9個月大時,那些攜帶著人ApoE變異體的小鼠遭受著廣泛的大腦損傷。在記憶中發揮著重要作用的海馬體和內嗅皮層發生萎縮,而且大腦中充滿液體的空間發生擴大,含有亡的細胞。攜帶著人ApoE4變異體的小鼠表現出最為嚴重的神經退化,而攜帶著人ApoE2變異體的小鼠表現出最少的神經退化。那些缺乏人ApoE變異體的小鼠幾乎沒有遭受大腦損傷。

再者,相比于來自攜帶著人ApoE3變異體的小鼠的免疫細胞,在攜帶著人ApoE4變異體的小鼠中,它們的大腦中的免疫細胞更強地啟動一組與活化和炎癥相關的基因。來自缺乏人ApoE變異體的小鼠的免疫細胞幾乎不被活化。

Holtzman說,“ApoE4似乎比其他的ApoE變異體導致更多的損傷,這是因為它觸發更高的炎性反應,而且很可能正是這種炎癥導致損傷。但是當tau蛋白聚集和堆積時,所有的ApoE變異體(即便是ApoE2)在一定程度上都是有害的。最好的情況似乎是在這種情形中沒有任何ApoE變異體存在。”

為了發現ApoE變異體在人體中是否類似地加劇tau蛋白堆積導致的神經元損傷,這些研究人員與來自美國加州大學舊金山分校的Bill Seeley博士合作。Seeley在過去的10年里獲得來自79名死于除阿爾茨海默病之外的tau蛋白病的人的尸檢大腦樣品。這些研究人員研究了每種大腦樣品的損傷跡象,并且注意到這些死者存在ApoE變異體。他們發現在死亡時,攜帶著ApoE4變異體的人要比那些缺乏ApoE4變異體的人擁有著更多的損傷。

在體內,ApoE通過血液轉運膽固醇。一些人罕見地缺乏功能性的ApoE基因。這些人具有非常高的膽固醇水平,如果不加以治療的話,就會因心血管疾病而英年早逝。然而,他們的大腦中的ApoE缺乏不會導致明顯的神經損傷。Holtzman說,“有些人缺乏ApoE,仍然能夠四處走動,而且具有較好的認知能力。”

這些發現提示著特異性地降低大腦中的ApoE水平可能延緩或阻斷神經退化,即便在已堆積著tau蛋白纏結物的人體中,也是如此。大多數針對阿爾茨海默病的實驗性療法著重關注β-淀粉樣蛋白或tau蛋白,但是迄今為止還沒有人成功地改變這種疾病的進展。根據Holtzman的說法,迄今為止還沒有人嘗試著靶向ApoE。

Holtzman說,“假設我們的發現得到了其他人的驗證,那么我認為降低處于這種疾病最早階段的人大腦中的ApoE水平可能進一步阻止神經退化。”(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Yang Shi, Kaoru Yamada, Shane Antony Liddelow et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature, Published online 20 September 2017, doi:10.1038/nature24016

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