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實習醫生日記之頑固失眠

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小鼠實驗顯示基因療法或能攻克阿爾茨海默氏病

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摘要:最近來自英國倫敦帝國理工學院的一項研究為阿爾茨海默氏病的治療提供了新的可能研究人員稱他們的小鼠實驗顯示基因療法也許能成功治療阿爾茨海默氏病

小鼠實驗顯示基因療法或能攻克阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默氏病,是當今和未來人類面臨的最主要的全球公共健康和社會保健挑戰之一。根據《2015年世界阿爾茨海默氏病報告》中的數據,2015年全球阿爾茨海默氏病患者為4680萬人,預計在2030年將達到7470萬人,2050年更有可能突破1.315億人。

最近,來自英國倫敦帝國理工學院的一項研究為阿爾茨海默氏病的治療提供了新的可能。研究人員稱,他們的小鼠實驗顯示基因療法也許能成功治療阿爾茨海默氏病。不過,一些專家強調,這一發現是否適用于人類尚需進一步研究。這項研究成果發表在美國《國家科學院學報》上。

基因療法的新可能

參與此項研究的倫敦帝國理工學院科研人員瑪格達萊娜·薩斯特說,他們利用經過改造的慢病毒載體,把一種叫PGC1-α的基因注射入小鼠大腦的記憶區域,這些小鼠剛開始出現阿爾茨海默氏病的早期癥狀。結果顯示,這種療法阻止了小鼠大腦中β-淀粉樣蛋白的積聚,后者被認為會導致腦細胞的死亡,與阿爾茨海默氏病的發病緊密相關。

研究人員說,在利用基因療法治療4個月后,這些小鼠大腦中很少有阿爾茨海默氏病標志性的淀粉樣斑塊。在有關記憶力的任務測試中,這些經過治療的小鼠與健康小鼠表現得一樣出色。此外,它們的大腦記憶區也沒有發現腦細胞損失。

薩斯特在一份聲明中說:“盡管這些發現還處于非常早期的階段,但它們顯示出基因療法可能有治療阿爾茨海默氏病病人的潛力。”薩斯特強調,現在尚有許多難關需要攻克,但“這個概念性驗證研究表明這種方式值得進一步探索”。

一些未參與研究的專家說,這項研究有很重要的科學價值,但小鼠不能等同于人,所以應謹慎解讀。比如,英國愛丁堡大學認知與神經系統中心臨時主任塔拉·斯皮爾斯-瓊斯說,這項研究只是基于一種疾病模型的少量小鼠,“這些結果還需要多種模型能夠重復,還要攻克許多難關,才能知道這種療法是否能用于人類患者”。

表現最為明顯的兩個基因

基因因素對阿爾茨海默氏病的發病有著重要影響。美國哈佛大學醫學院“個人基因組計劃”老年醫學研究負責人、《長壽的基因》一書作者普雷斯頓·埃斯特普告訴《中國科學報》記者,其中有兩個基因表現得最為明顯,那就是載脂蛋白E(APOE)和淀粉樣前體蛋白(app)。

“APOE有三個變體,分別為e2、e3和e4。每個人都會攜帶兩個APOE副本,每一個副本都有可能是上述三個變體中的任意一種形式。也就是說,人體攜帶APOE副本的可能形式有6種,分別為e2/e2、e2/e3、e2/e4、e3/e3、e3/e4、e4/e4。”埃斯特普介紹說,e3/e4會將個體罹患阿爾茨海默氏病的風險提高兩到三倍,e4/e4則會將這種風險提高十倍之多。在美國,攜帶e4/e4基因副本的人數大約占總人口數的2%,但他們占阿爾茨海默氏病患者總數的15%。但需要注意的是,有一些少數族群,包括非洲后裔,通常免受這一基因變體的負面影響。在世界人口中,攜帶e3變體的人群是最普遍的。

“APP則是一種廣泛存在于全身組織細胞上的單次跨膜蛋白,研究發現,APP的主要功能是保護腦內細胞和組織免受鐵元素氧化的損傷。”埃斯特普說,“app的變異是造成阿爾茨海默氏病患者腦內老年斑,也就是β-淀粉樣蛋白積聚形成斑塊的主要原因。”

埃斯特普解釋說,20世紀80年代,科學家在研究唐氏綜合征的時候發現了APP。APP位于第21號染色體上,app的三個基因副本會產生過量的淀粉樣前蛋白,加速β-淀粉樣蛋白斑塊的形成。“這也解釋了為什么患有唐氏綜合征的個體常常在三四十歲就早早地患上了阿爾茨海默氏病。”

基因與環境因素相互作用

埃斯特普強調,飲食和生活方式對這兩種基因發生致病作用的影響不容小覷,比如它們與人體內的鐵元素的互相作用。

“大腦和神經系統的特定部分對鐵元素很敏感。青少年時期,鐵元素是促進大腦發育的關鍵營養元素。然而,在步入成年期后,過量的鐵元素可能會導致人的認知能力開始衰退,增加罹患阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等大腦和神經系統疾病的風險。”埃斯特普打比方說,“鐵元素就像木柴,在可掌控范圍內,它能帶給我們光明和溫暖,但如果失控,就可能會造成野火蔓延。”

“越來越多的研究證據表明,APOE承擔著將鐵元素運輸到大腦的作用。隨著鐵元素存積增多,APP蛋白也在不斷增多,以保護大腦內的細胞和組織。接著,起到清潔作用的特殊細胞就會開始工作。一小部分APP會被剪下丟棄,丟棄的這部分就是β-淀粉樣蛋白,也就是形成大腦老年斑的罪魁禍首。起到剪裁作用的酶會在細胞中發揮其他作用,但剪下的APP對人體沒有任何意義,甚至可能給人體造成附帶損傷。隨著β-淀粉樣蛋白的積聚,功能性腦細胞就會被殺死和替代。”對于APOE和app這兩種基因與鐵元素的相互作用過程,埃斯特普做出上述解釋。

在埃斯特普看來,這一過程的負面效應起初看起來微不足道,但經過逐年累加,在人到了七八十歲的時候就會顯現出來。“對于普通人來說,與運用基因治療相比,調整環境因素以預防阿爾茨海默氏病的發生更為容易,比如不要過量地攝入鐵元素,這是降低罹患阿爾茨海默氏病幾率的很好方式。”

雖然控制鐵元素的攝入量說起來不難,但埃斯特普也對此表示憂慮。“因為鐵元素有著無處不在和莫名其妙的好名聲。當你無精打采的時候,人們可能不會建議你去補充睡眠或者改善睡眠質量,但可能會建議你去補充一些鐵元素。”埃斯特普無奈地說。

對此,埃斯特普建議,大家應該多去注意食物中的鐵元素含量。“對于正常行經的女性來說,18mg的鐵元素就能為她們提供100%每日所需的攝入量。對其他成人來說,一般每日8mg的鐵元素就能夠滿足了。”埃斯特普同時也表示,“人們對鐵元素的吸收效率存在個體差異。除了注意食物中的鐵元素含量、合理控制攝入量,還可以對衡量鐵元素的關鍵生物標記物進行監測,包括血清鐵、血清鐵蛋白、血紅蛋白等。”(生物谷Bioon.com)

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