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實習醫生日記之頑固失眠

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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梳理一下阿爾茨海默病發病機制的遺傳因素

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摘要:作為一種神經退行性疾病阿爾茨海默病的特征在于顯著的記憶喪失也因此它已成為大腦研究的焦點本文梳理了一下發病機制的遺傳因素

梳理一下阿爾茨海默病發病機制的遺傳因素

2016年7月31日/生物谷BIOON/--阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種起病隱匿的漸進性發展的神經系統退行性疾病。臨床初癥狀表現為記憶力下降、日常生活能力產生障礙,最終將臥床不起、大小便失禁,完全需要依賴家人的照顧,病因迄今未明。在65歲以前發病,稱為早老性癡呆;在65歲以后發病,稱為老年性癡呆。目前只能通過藥物緩解大腦萎縮,還沒有治愈的方法,確診后的平均生存期為10年。據估計,我國現有1000多萬老年性癡呆患者,數量居全球之首,占全球總患者的1/4,而且每年平均有30萬新發病例。

正因為此,AD已成為大腦研究的焦點。越來越明顯的是,科學家們還需開展更多的研究,這是因為到2050年,全球AD患者人數預計從如今的0.44億增加到1.355億。日益增加的AD全球負擔將會導致重大的經濟和社會成本,而且全世界的政府---如英國、美國和澳大利亞---已投入大量研究資金以便努力抵抗這種疾病。

1. JAD:基因突變研究指出阿爾茨海默癥病因新方向

來自澳大利亞阿德萊德大學的研究人員對可能引起早發阿爾茨海默癥的基因突變進行了分析,為該病病因研究開辟了新的方向。相關研究結果發表在國際學術期刊Journal of Alzheimer`s Disease上。

之前研究已經證明beta淀粉樣蛋白出現異常積累是引起阿爾茨海默癥的重要原因。但是也有研究人員對此表示擔憂,認為上述情況并不能解釋所有病因,并且至今沒有開發出成功的治療方法。在這項研究中,研究人員對過去關于PSEN1基因的研究進行了分析,他們注意到該基因的突變類型與其是否能夠引發阿爾茨海默病之間存在關聯。正常PSEN1基因編碼的蛋白產物在細胞中發揮許多不同作用,許多科學家都曾對PSEN1基因發生突變后如何影響beta淀粉樣蛋白產生進行研究,阿德萊德大學的研究人員希望從一個更加廣闊更加全面的角度對該基因的突變數據進行分析,不僅僅局限在beta淀粉樣蛋白的產生,這樣可以講述一個不同的故事。

研究結果表明基因突變如何影響PSEN1蛋白結構及其與其他蛋白的相互作用對第二條信號途徑的影響更大。研究人員認為這項研究提出的理論或可擴展到對遲發性阿爾茨海默病發病機制的理解,他們現在正在阿爾茨海默病的動物模型上進行更進一步的研究。(Journal of Alzheimer`s Disease, doi:10.3233/JAD-151186)

2. EMBO Mol Med:基因缺陷可能指向阿爾茨海默氏病解決方案

阿爾茨海默病是由蛋白質(淀粉體)在大腦中沉積導致的。在最近發表于《EMBO Molecular Medicine》期刊的研究中,卑爾根大學(UiB)和霍克蘭大學醫院(Haukeland University Hospital)研究人員表明,線粒體中的蛋白質PITRM1可能參與該病的發生發展。

"當細胞中PITRM1水平下降,會導致大腦中蛋白質沉積物的增加"UiB臨床醫學系線粒體醫學和神經遺傳學(MMN)研究小組研究員Janniche Torsvik說道。

研究團隊研究了一個由于基因缺陷而導致PITRM1大量減少的家族。該家族遭受嚴重的生理和心理問題影響。

"該家族中PITRM1蛋白質大量減少,出現越來越多的健康問題,大腦掃描確認存在損傷。當我們在小鼠中測試相同的PITRM1丟失,這些小鼠也存在神經系統問題和大腦中蛋白質沉積"Torsvik說道。

Torsvik指出,這項新研究對于理解神經退行性疾病(比如阿爾茨海默病)是重要的。(EMBO Molecular Medicine, doi:10.15252/emmm.201505894)

3. Nature:阿爾茨海默氏癥的新遺傳風險變異體

RR淀粉質前體蛋白、presenilin 1和 presenilin 2中引起阿爾茨海默氏癥的突變的識別,使我們對這種疾病的病理生物學有了更好的認識。預計還會發現進一步的突變,但識別這種變異體一直具有挑戰性。

本文作者采用外顯子組測序方法來識別對晚發病的阿爾茨海默氏癥有很大影響的低頻率編碼變異體。他們報告了PLD3基因中的幾個編碼變異體(編碼磷脂酶D3),這些變異體至少將患病風險增加兩倍。

PLD3也許在也也淀粉質的處理中起一定作用,并且還具有作為一個新的治療目標的潛力。(Nature, doi:10.1038/nature12825)

4. Nat Genet:研究發現阿爾茨海默氏癥11個新的遺傳易感因素

一項有史以來規模最大的國際間合作研究揭示了涉及神經退行性疾病--阿爾茨海默氏病(AD)發病的11個新基因組區域。該研究概述了疾病相關分子機制,以更好地了解AD的病理生理機制。相關研究成果公布在Nature Genetics雜志上。

2009年以來,雖然有10個阿爾茨海默氏癥發病相關基因被確定。然而,大部分易感性個體患上這種疾病仍然無法解釋。因此,在2011年2月,四大國際性的AD遺傳學研究團隊聯手加快新基因的發現。

他們收集了來自15個國家的74,076患者和對照組基因數據,除了那些已經知道的疾病相關基因外,研究人員發現了11個新基因,并發現潛在的其他13個基因,但需要進行進一步驗證。

這11個新確認的基因可能開辟新的途徑來了解AD的發生原因。研究首先有力地表明免疫系統參與AD中。一些新的相關基因的發現證實了已知的參與AD的生物途徑,包括淀粉樣蛋白和tau蛋白通路。此外,研究發現免疫反應和炎癥反應在疾病中的作用增強,兩者對細胞遷移、脂質運輸和內吞作用很重要。

最后,這項工作表明,由于這種疾病的復雜性,只有全球性的合作研究工作才能很快找到解決方案,來解決這個重大的威脅。 新研究增加了對疾病過程關聯的每一個基因的新認識,有助理解疾病機制和開發新的治療方法。(Nature Genetics, doi:10.1038/ng.2802)

5. PLoS Genet:PSEN1基因變異與ApoE4基因協同增加患阿爾茨海默氏癥風險

近日,華盛頓大學醫學院研究人員已經發現,先前沒有被視為阿爾茨海默氏癥危險因子的一個基因變異,其實可以增加患阿爾茨海默氏癥的幾率。當該基因變異與促發疾病風險的其他已知基因變異共同存在時,患阿爾茨海默氏癥的幾率明顯升高。相關研究結果發表在PLoS Genetics雜志上。

研究者測序四組人的阿爾茨海默氏癥主要致病基因。第一組人的腦脊髓液中tau蛋白非常高。第二組人脊髓液中β-淀粉樣蛋白水平非常低。研究人員還研究tau蛋白非常低以及β-淀粉樣蛋白水平非常高的人。

使用tau蛋白以及β-淀粉樣蛋白極端水平的個體來識別阿爾茨海默氏癥有關的基因變異,Cruchaga說,然后,分析了與風險相關的變種,這時候,研究人員發現一種新的基因變異與疾病其他風險基因變異一同出現時,疾病風險增加。

通過專注于tau蛋白或β-淀粉樣蛋白水平很高或很低的人,Cruchaga團隊更容易找到潛在危險的基因變異。在這項研究之前,研究人員知道,ApoE4基因進行是已知的遲發性,散發性阿爾茨海默病的遺傳風險因素。攜帶該基因兩個副本的高加索人75歲時更容易患上老年癡呆癥,比那些攜帶ApoE3或ApoE2變異的人,患病風險增加10-30倍。

大約40%至65%的阿爾茨海默氏癥患者至少有一個ApoE4副本,但最終發展患上老年癡呆癥的人至少有三分之一的人沒有ApoE4基因,而一些攜帶兩個副本的人也從未罹患疾病。這項研究結果可能有助于解釋為什么。

Cruchaga研究小組發現,當人們攜帶ApoE4的一個副本以及攜帶一個特殊老年癡呆癥基因基因PSEN1變體時,他們罹患阿爾茨海默氏癥的風險與攜帶ApoE4兩個副本的人類似。(PLoS Genetics, doi:10.1371/journal.pgen.1003685)

6. Sci Sig封面文章:科學家找到阿爾茨海默病重要遺傳病因及潛在治療方法
在阿爾茨海默病的發病過程中,beta淀粉樣蛋白形成的斑塊會在腦中積累,損傷神經元之間的連接。現在來自加州大學圣地亞哥分校和哈佛大學醫學院的研究人員發現蛋白激酶C(PKC)alpha在beta淀粉樣蛋白對神經元連接的損傷過程中起關鍵作用。他們還發現了增強阿爾茨海默病病人體內PKC alpha活性的基因變異。相關研究結果發表在國際學術期刊Science Signaling上。

在這項研究中,研究人員發現對于缺失了PKC alpha基因的小鼠來說,即使存在beta淀粉樣蛋白,其神經元功能仍然能保持正常。隨后研究人員在小鼠體內重新恢復了PKC alpha基因的表達,結果又發現beta淀粉樣蛋白對神經元功能造成損傷。

在此之后研究人員利用遲發性阿爾茨海默病病人的遺傳信息數據庫尋找可能存在的罕見變異,該數據庫包含410個患病家庭,共計1345人。結果在5個家庭中發現編碼PKC alpha的基因存在三個基因變異可能與阿爾茨海默病的發生有關。研究人員將這三個基因變異復制到細胞系中進行功能驗證,結果發現每一個基因變異都能夠導致PKC alpha活性增強。(Science Signaling, doi:10.1126/scisignal.aaf6209)

7. Dab2:如何減輕阿爾茨海默病海馬神經元的損傷
阿爾茨海默病患者腦內轉化生長因子β1受體TβRⅡ的極度缺乏,從而加重了淀粉樣β蛋白的沉積和神經元的損傷。Dab2是一種特異性銜接蛋白,在阿爾茨海默病患者(模型)腦內Dab2的表達以及作用機制尚不明確。中國吉林大學白求恩第一醫院的劉郡教授領導的課題組,以APP/PS1轉基因小鼠為對象,通過腺相關病毒載體使Dab2基因在阿爾茨海默病小鼠模型腦內過表達。發現Dab2可能通過調節TGF-β1/SMADs信號通路,減少淀粉樣β蛋白沉積、減輕炎癥反應和海馬神經元的缺失,發揮對阿爾茨海默病海馬神經元的保護作用。研究成果發表于《中國神經再生研究(英文版)》雜志2014年1月第1期。(Neural Regeneration Research, doi: 10.4103/1673-5374.125328)

8. Nat Commun:研究發現導致家族性阿爾茨海默病的遺傳突變機制
在近日,發表在1月6日Nature Communications雜志上的一項新研究中,研究人員Chunyu Wang等已經揭開了家族性阿爾茨海默病(FAD)的神秘面紗。Wang和他的團隊遵循兩個基因突變的蹤跡(V44M和V44A),V44M和V44A已知會導致FAD,新研究揭示了基因突變如何導致與疾病有關的生化改變。

兩種肽幾乎是一樣的: Aß40鏈的長度為40個氨基酸;Aß42長度為42個氨基酸。然而, Aß42對神經元更具有毒性,在記憶功能喪失起著關鍵作用。導致FAD的突變導致Aß42增加的比率超過Aß40,生物科學副教授科學Wang表示:這已被很多人觀察到,但我們提出的問題是:突變如何導致這種比例增加。

酶對APP進行一些剪切,而切口的位置決定了APP片段是否成為Aß42或Aß40。如果一種酶--γ-分泌酶,使得APP的氨基酸中蘇氨酸48 (T48)為初始切口,將導致生成Aß42,而如果初始切口在氨基酸亮氨酸49,該過程將導致Aß40 。

Wang的研究小組利用核磁共振光譜學研究受兩個基因突變影響的APP跨膜部分的三維結構和動力學,他們發現,該突變導致T48氨基酸發生關鍵性變化。這種變化使得γ-分泌更傾向剪切生產Aß42,因此Aß42濃度增加在FAD患者的大腦中發現。(Nature Communications, doi:10.1038/ncomms4037)

9. Nature:促發遲發性阿爾茨海默氏病的共同遺傳性狀
近日,一項新的研究表明,基因磷脂酶D3(PLD3)的故障可以促使大腦中β-淀粉樣蛋白的生成過剩。英國和美國的一個國際研究小組一直在使用全基因組關聯研究(GWAS),以確定可能影響60歲后染上老年癡呆癥(被稱為遲發性阿爾茨海默氏病)的共同遺傳性狀。

他們交叉分析,使用全外顯子組測序研究14個家庭(四個或更多成員受阿爾茨海默氏癥影響)的GWAS數據。著眼于受該疾病嚴重影響的家庭,這個小組使用一個新的進程來確定可能最嚴重受影響的不太常見的基因。(Nature, doi:10.1038/nature12825)

10. Diabetes:DNA表觀遺傳修飾解釋糖尿病者易患阿爾茨海默氏癥的原因
在美國和世界各地,糖尿病和老年癡呆癥的發病率大幅上漲。在過去的幾年里,流行病學調查資料表明糖尿病老年患者更容易發生認知功能減退,同時老年癡呆癥發病的易感性增加,即糖尿病老年患者更容易患上阿爾茨海默氏癥。

現在,西奈山醫學院神經學教授Giulio Maria Pasinetti博士帶領一個研究小組發現了一種新的機制,解釋了上述現象發生的潛在機制。研究結果發表在10月23日的Diabetes雜志上。

Pasinetti博士和他的同事尸檢死者大腦,他們報告說,糖尿病患者死亡人員大腦基因表達功能失調,基因表達功能失調與一種保持學習相關大腦區域結構完整性的重要分子表達降低相關。 事實上,Pasinetti的實驗室在小鼠模型上證實了上述現象,糖尿病通過在大腦中的表觀遺傳變化,可以促進阿爾茨海默氏病的發病和進展。

表觀遺傳學改變是DNA發生了化學變化,影響基因表達,但不改變實際的遺傳代碼。新發現是非常耐人尋味的,阿爾茨海默氏病患者中,大約有60%的患者至少有嚴重的糖尿病癥狀。(Diabetes, doi:10.2337/db13-1063)

11. JAD:阿爾茨海默氏癥研究獲進展
阿爾茨海默氏癥的并發原因一直是困擾基因組學與遺傳學界的科學難題,中國科學院北京基因組研究所研究員雷紅星全面分析了國外腦轉錄組的數據,發現在阿爾茨海默氏癥患者的腦部轉錄組中,第19號染色體區域(chr19p)是最顯著擾動的染色體區域,并提出了基因組和轉錄組兩方面的證據,來表明該區域在阿爾茨海默氏癥致病機理中起到特殊作用。相關研究成果發表在8月份的《阿爾茨海默氏癥》雜志上。

雷紅星及其研究團隊基于阿爾茨海默氏癥腦部轉錄組數據分析,找出了那些在散發性阿爾茨海默氏癥中具有較大擾動的基因,這些基因被認為在致病機理中有著重要的調控作用。研究人員進一步考察了這些基因在不同染色體區域上的分布情況后,發現chr19p是最顯著擾動的染色體區域,而且它包含著chr19p13.2條帶區。chr19p13.2在之前的遺傳學研究中,被認為是遲發型阿爾茨海默氏癥的主要遺傳易感區域。(Journal of Alzheimer's Disease, doi:10.3233/JAD-130917)

12. Brain:最新研究再掀阿爾茨海默癥病源之爭
在過去的25年間,絕大部分的阿爾茨海默癥研究,都集中于β淀粉樣蛋白(amyloid β)。最初的研究發現,攜帶β淀粉樣蛋白基因突變或變化的患者,有嚴重的阿爾茨海默癥癥狀---尤其是β淀粉樣蛋白水平升高。在過去十年中進行的腦部掃描顯示,β淀粉樣蛋白隨著年齡增加而積累,所以大部分老年癡呆模型是基于β淀粉樣蛋白毒性而設計的。這就使得阿爾茨海默癥研究領域變得短視。

在一項新的研究中,來自美國梅奧診所的研究人員通過檢測3600多份尸檢大腦樣本,其中1375份樣本被確診患有阿爾茨海默癥,發現功能失調的tau蛋白積累,是阿爾茨海默病患者認知能力下降和記憶力減退的真正源頭。他們指出,β淀粉樣蛋白---表征阿爾茨海默癥的另一個有毒蛋白,隨著阿爾茨海默癥進展而積累,但不是該疾病的主要罪魁禍首。

將tau比作穩定火車軌道的鐵路枕木,腦細胞用來在神經元之間運輸食物、信息和其他重要貨物。在阿爾茨海默癥中,tau蛋白的變化可致使海馬體神經元中的軌道變得不穩定。異常的tau蛋白積聚在神經元,最終導致這些神經元的死亡。有證據表明,異常的tau蛋白隨后從一個細胞傳播到另一個細胞,將病理性tau蛋白傳播到大腦皮層,從而導致阿爾茨海默癥患者的后期行為改變。皮層是大腦的外層,參與高水平的思維、計劃、行為和注意力。

另一方面,β淀粉樣蛋白開始在皮層的外部積累,然后傳播至海馬體(記憶中心),最終到達其他部位。我們的研究表明,β淀粉樣蛋白的積累,與認知功能的下降密切相關。然而,當你解釋tau蛋白病理學的嚴重程度時,β淀粉樣蛋白與認知之間的關系卻消失,這表明tau蛋白是阿爾茨海默癥的觸發因子。

研究人員使用推薦的評分系統,來研究解剖腦組織中β淀粉樣蛋白和tau蛋白的變化,結果發現,tau蛋白(而不是β淀粉樣蛋白)的嚴重程度,能預測認知功能下降、病程及神經退化的發病年齡。(Brain, 24 March 2015, doi:10.1093/brain/awv050)(生物谷 Bioon.com)

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會議時間:2016.08.20     會議地點:上海

會議詳情: http://www.bioon.com/z/2016rare/

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