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晚期前列腺癌藥物Galeterone三期臨床失敗

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摘要:今天美國生物技術公司去勢抵抗前列腺癌藥物的一個叫做三期臨床因療效被數據監察委員會提前終止

晚期前列腺癌藥物Galeterone三期臨床失敗

今天美國生物技術公司Tokai Pharmaceuticals去勢抵抗前列腺癌藥物Galeterone的一個叫做Armor3-SV三期臨床因療效被數據監察委員會提前終止。這個臨床試驗比較Galeterone與阿斯特拉/Medivation的雄激素受體拮抗劑Xtandi對轉移前列腺癌患者無進展生存期的改善,結果Galeterone未能顯示能超過Xtandi,試驗因此被終止。Galeterone是Tokai唯一在臨床階段的資產,所以這個失敗令Tokai股票暴跌80%到1.1美元。Tokai兩年前上市時股價為15美元。

現在去勢抵抗前列腺癌的治療依靠Zytiga(強生)和Xtandi(阿斯特拉/Medivation),前者是Cyp17抑制劑后者是雄激素受體拮抗劑。Galeterone不僅具有這兩個靶點的活性,而且還可以在較高濃度(約1 uM)誘導雄激素受體降解。有機理研究顯示Galeterone可以抑制去泛素酶,因而可以增加泛素化雄激素受體,加速降解。最近有一個叫做Protac的技術可以把E3連接酶帶到目標蛋白附近而加速其泛素化和降解,從而可以確證新穎靶點在疾病治療中的作用。這種Protac偶聯物理論上也可以作為藥物,但現在還處在非常早期的研究階段。

這個Armor3-SV是第一個根據精準醫學設計的前列腺癌三期臨床試驗,因為他們使用了Qiagen開發的AR-V7檢測試劑作為招募病人標準。AR-V7是最常見的雄激素受體變異,因為缺失C端蛋白而活性更高。這種變異在原發前列腺癌比例不大(約20%),所以原來Tokai并未專門針對這類病人。但在Tokai二期臨床開始后有研究發現Xtandi和Zytiga復發病人AR-7變異較多(50-70%),Tokai回頭看其二期87個病人中有AR-V7變異的6個病人確實PSA降低顯著(>50%),因此改變了方向。這種先帶槍后畫靶子是個非常危險的策略,所以很多業界人士一直不看好Armor3-SV。但是今天的事情發生后Tokai還準備繼續兩個復發前列腺癌的二期臨床試驗。

雖然Galeterone二期臨床的PSA療效有作弊嫌疑,但在臨床前實驗中Galeterone確實顯示比Xtandi更有效地阻斷AR-V7細胞雄激素信號通路,但是這未能轉化成病人最關心的療效。這個試驗只有148人,和當年Xtandi和Zytiga的千人以上試驗人數比也差很多。而這個試驗不是和安慰劑而是和Xtandi比較,即使真好于Xtandi也要更多人數才能看到。另外FDA在此之前也表示了對PFS作為試驗終點的懷疑。所以Galeterone離上市掙錢差的不止一個Armor3-SV。(生物谷 Bioon.com)

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2016癌癥、炎癥與免疫--微環境下的對話

會議時間:2016.09.02-2016.09.03     會議地點:上海

會議詳情: http://www.bioon.com/z/2016Inflammation/Index.shtml

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