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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之—妊娠劇吐

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實習醫生日記之豬蹄腳

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2016AAN: NMDAR抗體在自身免疫性腦炎中發揮重要作用

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摘要:教授在屆美國神經病學會年會上發言提出了關于神經突觸自身抗體與疾病的研究

josep dlmau教授在68屆美國神經病學會(aan)年會上的發言指出,自 2007 年在一組表現為記憶障礙、精神障礙和通氣不足的病人中發現針對 n-甲基-d-天冬氨酸受體(n-methyl-d-aspartate receptor,nmdar)glun1 亞單位的自身抗體及自身免疫性腦炎概念的提出以來,越來越多的針對神經突觸相關蛋白的自身抗體被發現,包括 ampar 抗體、gababr 抗體、lgi1 抗體及 caspr2 抗體等 。

自身免疫性腦炎這一領域目前處于空前活躍階段,對該類疾病認識也處于一個快速進展的時期。在本次年會上,dlmau 教授以抗 nmdar 腦炎為中心報告了這一領域的最新進展。

在對疾病的臨床認識方面,dlmau 教授提出了抗 nmdar 腦炎的發病、病程演變與 nmdar 抗體結合所致的突觸功能障礙有關,將疾病的臨床表現和可能的機制聯系在一起。

在這一疾病發生發展過程中,患者首先可經歷 1 周左右前驅癥狀期,隨后出現言語減少、失眠、幻覺、躁狂及易激惹等 nmdar 被部分阻斷的癥狀,可同時伴有記憶障礙和癲癇;隨后進入數周至數月的 nmdar 被完全阻斷的癥狀,包括運動障礙、緊張癥、通氣不足、自主神經功能障礙,甚至昏迷,最后進入少量 nmdar 被阻斷的恢復期,表現為記憶障礙、執行力下降及沖動等,最長可持續 24 月以上。

在發病機制方面,dlmau 教授首先回顧了抗 nmdar 腦炎已知的發病機制研究結果。這些機制包括:nmdar 自身抗體主要由外周或鞘內的漿細胞合成,與腫瘤或前驅病毒感染有關。nmdar 抗體通過使 nmdar 受體交聯內化而導致受體功能喪失 。將含抗 nmdar 抗體的患者血清注射入小鼠側腦室后,小鼠神經突觸 nmdar 明顯下調,并出現行為異常和記憶障礙,提示自身抗體具有致病作用。

隨后,dlmau 教授報告了其團隊的最新發現。

第一,利用超分辨率顯微鏡技術觀察到了 nmdar 自身抗體可結合到單個的突觸結構上。

第二,采用免疫組織化學技術和免疫熒光技術科以顯示出各種針對神經元突觸、細胞表面的自身抗體以及針對神經元胞內自身抗體可結合至中樞不同部位(如海馬、小腦)、具有不同結合強度及不同胞膜/胞質的分布特征,提示不同的自身抗體因具有其特異性結合的靶蛋白而顯示出不同的模式。這些不同的模式對于疾病的鑒別診斷、新的自身抗體的發現、治療指導及疾病機制的理解具有重要的價值。

第三, nmdar 自身抗體可顯著干擾海馬神經元的長時程增強(long-term potentiation,ltp)的誘導,同時可降低樹突棘的密度和相互連接的復雜性,而這些效應可通過 ephrin b2 激活 ephrin b2 受體而得到部分緩解。

這一研究進展不僅有助于人們對該疾病發病機制更深入了解,對針對發病機制環節的有效藥物開發也具有重要參考價值。最后,dlmau 教授提出了自身抗體的作用不僅僅局限于突觸這一局部環節,應該還參與到了腦網絡和環路的改變中。因此,對抗 nmdar 腦炎機制的認識有助于對神經突觸網絡及中樞復雜疾病的理解認識。

總之,神經突觸相關蛋白的抗體介導的自身免疫病是一類最近認識的新型神經精神疾病,對這類疾病的認識正在改變這一領域疾病的診斷和治療方式。而這些自身抗體可導致相應受體結構或功能障礙,進而造成記憶、認知和行為障礙。

參考文獻

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編輯: 王穎

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