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實習醫生日記之頑固失眠

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腸道微生物改變可有效鑒別結直腸癌高危人群

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摘要:腸道微生物的改變很復雜在結直腸癌患者和正常人群存在差異且不局限于病變粘膜與宿主免疫炎性應答基因的表達也存在差異

結直腸癌嚴重威脅人類健康,有效的預防結直腸癌需要鑒定高危的生物標志物。特異的腸道微生物與結腸腫瘤發生分子機制已在動物模型上得到證實。但在人體這種關系要復雜得多,腸道微生物與結直腸癌之間的相關性需從菌群組合或細菌共群的角度出發,而非單一菌種單一疾病的簡單模式。

多種微生物個體被報道與結直腸癌的發生有關,其中最常見的是梭桿菌屬,但目前相關研究結果不盡相同且并無同一定論。

造成結果多樣性的原因一方面是研究方法的差異,主要是因為樣本不同(糞便和腸黏膜)、取樣時間所處的疾病階段不同、左半結腸和右半結腸取樣位置不同等。另一方面,結直腸癌不同患者個體對腫瘤產生的不同的免疫應答也是造成腸道微生物的異質性主要原因,這一點也是影響結直腸癌患者預后的重要原因。

因結直腸癌相關腸道微生物的異質性存在,所以近期的研究建議篩選可以反應疾病特征的多種腸道菌群聯合作為診斷結直腸癌的標志物。為解決結直腸癌相關腸道微生物研究中變量混雜的問題,toole 教授團隊進行了一項前瞻性研究,研究結果發表在 2016 年 4 月的 gut 雜志上。

研究對象包括 59 名接受手術治療的結腸癌患者,21 名結腸息肉患者以及 56 名健康人。采用 16s rrna 擴增子測序的方法檢測腸道微生物的構成,宿主在結腸癌演進和免疫應答過程中特征性基因的表達采用實時定量 pcr 的方法檢測。

該研究不僅對比了存在腫瘤或完全沒有瘤荷狀態患者,還對結腸近端腫瘤和遠端腫瘤(包括直腸癌)的樣本進行了對比,所采用的研究樣本均為糞便樣本和配對的結腸腸黏膜樣本。并對腸道微生物的組成和應答特異性基因的表達情況進行了相關性分析。

結果顯示,結直腸癌患者可根據細菌共存網絡菌量的差異分為 4 個不同的組別。更重要的是該研究結果定義了一個更為復雜的菌群菌量梯度的概念和菌群群落集合框架,而非相互分離的細菌類型。

結直腸癌患者腸道菌群構成與健康人群差異很大,擬桿菌屬、羅斯氏菌、胃球菌屬、腸桿菌科菌群菌量顯著升高。然而在同一個體的癌組織和非癌組織中并未發現腸道菌群構成上存在明顯差異,說明腸道菌群的差異并不僅局限于腫瘤組織,而是全結腸范圍的改變,同時腸道微生物的改變并不是繼發于腫瘤發生的。

在直腸癌、遠端結腸癌和近端結腸癌之間,腸道菌群也存在差異。alistipes 菌屬、akkermansia 菌屬、鹽單胞菌屬和希瓦氏菌屬在直腸癌和遠端結腸癌個體中菌量更高,而柔嫩梭菌、blautia 菌屬和梭狀芽胞桿菌在近端結腸癌個體中菌量較高。結直腸癌患者糞便中的腸道微生態與腸黏膜的腸道微生態也存在顯著差異。所以糞便腸道微生物狀態僅能部分反映腸道粘液層中的微生物構成。

細菌共群揭示了結直腸癌相關腸道微生物存在異質性。沒有任何一個單一菌種在全部的結直腸癌患者中升高。擬桿菌集合 1 和厚壁菌集合 1 在結直腸癌黏膜中菌量下降,同時擬桿菌集合 2、厚壁菌集合 2、病原菌集合、普氏菌集合在結直腸癌黏膜中菌量上升。腸黏膜特異基因的表達與腸道菌群中的細菌共群相關。

在結直腸癌患者中菌量下降的兩個共群擬桿菌集合 1 和厚壁菌集合 1 與腸黏膜中 cxcl1、serpine1、il-17a 和 il-23 的表達呈負相關。

由此可見,腸道微生物構成的改變可以直接用來為結直腸癌高危人群進行劃分。宿主對腫瘤產生免疫炎性應答引起的腸黏膜中基因表達的改變與結直腸癌相關腸道微生物構成是有差異的。但腸道菌群作為預測結直腸癌發生生物標志物的應用價值還需要縱向研究來進一步證實。

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編輯: 羅妍

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