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實習醫生日記之頑固失眠

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今日去我院某教授跟門診,有一位中年女性患者因“反復失眠20余年”來就診。在此之前我并不知道真正意義上的熊貓眼,不過今日可真的見識到了,特拍了一張照片:

實習醫生日記之—妊娠劇吐

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實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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降糖藥在青少年 2 型糖尿病中的安全性與指征尚待明確

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摘要:近日糖尿病工作組發表了一篇白皮書詳細闡述了兒童糖尿病研究的主要受限規章制度與的研究結果并提出了兒童研究的新型設計思路與方案

在 2015 年,盡管有許多新藥被批準適用于成人 2 型糖尿病,但 fda 與 ema 仍只批準二甲雙胍與胰島素適用于兒童青少年糖尿病(年齡<18 歲)。盡管很多兒童疾病的三期研究受到限制,但青少年 t2d 尤為突出。

國立兒童健康和人類發展研究所(nichd)近日在 diabetes care 雜志發表文章就此問題進行了回顧性分析并給到了白皮書。

在這篇白皮書中,作者闡述了美國與歐洲青少年患 tad 的人群現狀,提出目前青少年 t2d 治療的受限,并總結了在青少年 t2d 新藥的研究中如何確定納入與排除標準、如何設計研究與可能遇到的問題,以便成功完成新藥的研究計劃且滿足兒童研究的要求。

青少年 t2d 研究面臨的挑戰

1. 青少年 t2d 治療方案的受限

評估降糖藥治療的有效性與安全性的完全隨機性臨床試驗在兒童及青少年 t2d 中尤其受限。與此完全相反的是,在成人相同的疾病,很多關于新藥的有效性與安全性的研究得到了批準,治療選擇也多樣。目前,僅二甲雙胍和胰島素被美國與歐洲批準用于治療青少年 t2d。值得注意的是,關于胰島素在兒童 t2d 使用的臨床試驗的關鍵部分至今尚未完成。

在多數青少年 t2d 早期進程中,二甲雙胍能有效的控制糖化血紅蛋白 hba1c 水平接近于正常(即<7.0%)。然而,關于青少年 2 型糖尿病的治療選擇(today)的研究發現與成人相比,青少年 t2d 進展更快。在 today 研究中,患者基線 hba1c 水平為 5.9%,但接受二甲雙胍單藥治療平均 11 個月后,超過 50% 的患者 hba1c 增加到> 8.0%。然而,在 today 研究中,盡管試驗評估了患者的依從性,但其實際用藥量并不清楚。

2. 兒童臨床研究的規章制度

美國 fda 和歐洲 ema 要求制藥公司必須闡述在藥物開發的早期階段,是如何將新的醫藥產品用于兒童(定義為年齡< 18 歲)。除非取得豁免,否則制藥公司還必須與每個機構單獨開展研究計劃。多數用于兒童研究的藥品必須包括兩個以上的獨立研究:(1)藥代學(pk)/藥效學(pd)的研究(確定劑量與耐受性);(2)至少 12 周的驗證藥物有效性與安全性的 3 期研究,以及隨后 52 周的藥物安全性外延試驗。

所有這些研究還包括對 10 歲以下兒童的豁免,因為 t2d 在<10 歲的兒童極為罕見。

現實情況是,即便是在美國或歐洲,很多中心的 3 期試驗也難以招募到足夠多的兒童患者,而其它國家的試驗要求與設計則更為嚴格。至今,多數研究只納入 hba1c ≥ 7.0% 的患兒。在多數臨床試驗中,hba1c 納入標準都是低于 ≥ 6.5%,這將增加約 10% 的患兒。然而,35%-40% 的 t2d 前期患兒(hba1c<6.5%)仍被排除。

根據 today 研究表明,經二甲雙胍單藥治療有效的患兒 hba1c 水平迅速升高,這有可能降低 hba1c 值<6.5% 的下限。

3. 美國學術中心參與 t2d 研究的限制

多數美國兒童 t2d 研究都是由學術中心開展的,而由產業贊助的 t2d 研究存在很多問題,難以獲得學術機構的批準。主要問題包括:調查員與研究員為了監督管理而持續增長的耗時與精力。此外,納入的合適患者數量較少,也是兒童 t2d 研究難以解決的障礙之一。其中一個可能的解決辦法就是多中心共享人員、基礎設施與不同學科的其它資源等。

醫學學術中心歷來喜歡把有限的學術精力放在產業贊助的臨床試驗中,而非由 nih 資助的研究員本身發動的試驗。而今天,niddk 贊助的 today 研究為此提供了一個很好的例子。在該研究中,共享了 15 個臨床中心的 1200 例 t2d 病程<2 年的青少年患者,納入 699 例患兒,隨機進行試驗。與此相比,產業贊助的兒童 t2d 試驗納入了很多臨床中心,但完成試驗的患兒數量很少。

除此之外:(1)診所的 t2d 患兒(年齡低于 18 歲)通常少于 ≤ 50 例;(2)患兒及家庭缺乏參與研究的興趣;(3)入選的標準嚴格;(4)排除已經使用過或正在使用二甲雙胍的患兒;(5)報銷的比例不足。這些因素都影響著當前研究。

新型研究方法與設計

1.「外推」的概念

ema 與 fda 都已經定義了醫藥產品功效的「外推」的概念與必要條件(即:如何從成年患者外推到兒童患者)。一般而言,能允許「外推」的疾病必須有足夠多的相似人群。此外,必須證實成年患者與患兒具有相似的藥效與暴露-反應的關系。盡管成年患者與兒童患者的胰島素抵抗與進展性β細胞功能障礙的基本病理生理相似,但通過 today 研究顯示,兒童患兒接受二甲雙胍單藥治療的失敗率明顯高于預期,這可能表明兒童的β細胞功能惡化更快。

此外,由于青春期荷爾蒙分泌的變化,伴肥胖的 t2d 患兒比成年患者更易發生胰島素抵抗。因此,ema 與 fda 認為,青少年患兒與成年患者 t2d 的相似處不能用來完全外推藥品在患兒的功效。

2. 青少年 t2d 的藥物 pk 與 pd 研究

兒童疾病研究的 1 期臨床試驗標準程序是:基于藥物的吸收、分布、代謝、排泄等影響因素,評估藥物的 pk 及 pd。藥物暴露值可通過計算藥物濃度曲線下面積與峰值藥物濃度的關系得出。此外,還必須評估藥物 pk 在整個青少年發展過程中的影響,了解其有效性與安全性。

另一種替代方法是通過較少的樣本建立模型、仿真預測藥物的暴露與劑量,計算藥物 pk,評估該兒童研究的藥物有效性與安全性。該方法正在被 fda 所接受,能顯著減少時間與成本。

3. 關鍵性隨機臨床試驗的設計新思路

ema 與 fda 認識到,為了解決兒童 t2d 研究的可行性與招募問題,需要創新研究的設計方法。2013 年,英國劍橋的實驗方法學研究中心的 james wason 教授在 ema 會議上提出了一個新方法,即通過美國、歐洲、澳大利亞及其它地方的兒童糖尿病學術中心的獨立網絡,開展多代理/多公司聯合的臨床試驗。出于監管目的,研究的設計只會測試每一種新的治療方案相比對照治療方案的療效,以確保研究的安全性與有效性。

4. 患者納入標準的擴大

一般來說,發病年齡在 21 歲甚至 25 歲之前的患者很少被納入 t2d 成人研究中。2013 年 2 月,在 ema 會議上,ema 表示:「年輕人的行為學更像青少年,而非成人」。但值得注意的是,醫學器械的兒童研究年齡上限通常認為是 21 歲。

5. 研究的新型組織結構

兒童 t2d 新藥臨床試驗的制訂與實施需要新型的組織結構,包括:制藥公司、兒童糖尿病研究中心的研究員與監管機構,所有這些利益關系者的密切合作才能保障研究的順利進行。在美國,nih 可擔任引導者的角色。

白日夢或未來的現實

最后,該白皮書的作者認為,需要進行合適的研究來確保這些藥物在青少年 t2d 使用的安全性與指征,而不提倡這些藥品在兒童的適應證外使用。

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編輯: 張開平

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