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實習醫生日記之頑固失眠

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綜述:抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎

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摘要:是一種多系統受累的自身免疫性疾病在中國人群中并不少見和在中國的患者中占有顯著優勢不同結局的預測因素在某種程度上不同于西方國家

北京大學第一醫院腎臟科的趙明輝教授等在近期的 kidney disease 雜志上撰寫綜述,概述了抗中性粒細胞胞漿抗體(anca)相關性血管炎(aav)在中國患者的患病率、治療、結局、預后以及 aav 不同結局(包括死亡率、復發、治療抵抗和終末期腎臟病)的預測因素。

抗中性粒細胞胞漿抗體(anca)相關性血管炎(aav)簡介

抗中性粒細胞胞漿抗體(anca)相關性血管炎(aav)是以壞死性炎癥為特點的血管炎,包括顯微鏡下多血管炎(mpa)、肉芽腫性血管炎(gpa)和嗜酸性肉芽腫性血管炎(egpa)。aav 最常受累的器官是肺和腎。

anca 是 aav 的血清標志物,免疫熒光下可分為胞漿型(canca)和核周型(panca)。髓過氧化物酶(mpo)和蛋白酶 3(pr3)是 anca 主要的靶抗原,用 elisa 法檢測可將 anca 分為 mpo-anca 和 pr3-anca。pr3-anca 和 mpo-anca 分別在 gpa 患者和 mpa 患者中最常見,但是循環中 anca 水平并不總是反映疾病的活動度。

中國 aav 的流行病學

目前,還缺乏中國人群 aav 確切的患病率數據。2014 年 zhu 等分析了 430 例年齡 ≥ 65 歲接受了腎活檢的老年患者,發現 157 例患者(36.5%)是繼發性腎小球疾病,其中 anca 相關性腎小球腎炎(44.0%)是主要原因。在急性腎損傷(aki)的患者(19.5%)中,主要病因是 aav(48.1%)。

在疾病譜方面,中國 mpa 占據顯著的優勢,占 aav 患者的 80%,這與許多白人中的研究相反,尤其是與高緯度的北歐國家中的結果相反,他們當中 gpa 更常見。相應地,在中國 aav 患者中 mpo 較 pr3 占有顯著的優勢。mpo-anca 和 mpa 的優勢是中國 aav 患者的流行病學特征,這些差異是否由遺傳或環境因素造成還不清楚。

即使在 gpa 患者中,也有 60% 的患者 mpo-anca 陽性。與經典的 pr3-anca 陽性的 gpa 患者相比,mpo-anca 陽性的 gpa 患者眼睛和耳朵受累率較低,初始血清肌酐升高的比例較高,腎組織病理學上慢性損害更多見。

雖然所有年齡段的個體都可能罹患 aav,但 40%患者是老年人。與年輕患者相比,老年患者更容易罹患 mpa 而不是 gpa,肺受累更常見更嚴重。這些結果提示不同年齡的患者可能對疾病亞型有不同的易感性并且 aav 受累的器官有所不同。

遺傳因素可能參與了 aav 的發生。mpo-anca 陽性的 mpa 患者中 hla-drb1*1454 的發生率較正常對照組顯著減少,而 hla-drb1*1101 的發生率顯著增加。在 pr3-anca 陽性的患者中,hla- drb1*1202 的發生率較對照組顯著增加。發現 hla-dpb1 rs3117242 變異與漢族人群的 gpa 相關。

雖然有 15%~64% 接受丙基硫氧嘧啶(ptu) 治療的患者血清 anca 陽性,但我們早期的篩查發現僅有 1/4 anca 陽性的患者具有臨床血管炎。同原發性 aav 相比,ptu 誘導的 aav 患者器官受累較少,腎臟損傷較輕。同原發性 aav 中的 mpo-anca 相比,ptu 誘導的 mpo-anca 缺乏 igg3 亞型,親和力較低,并且只識別 mpo 分子的限制性表位。

與 anca 陽性的患者相比,anca 陰性的患者蛋白尿水平較高,腎臟預后較差,體征和腎外癥狀較少。進一步的研究發現 anca 陰性和 anca 陽性的寡免疫復合物新月體腎小球腎炎患者,中性粒細胞的激活和脫顆粒、補體活化的途徑以及抗內皮細胞抗體的靶抗原都有所不同。

aav 的治療

如果不治療,aav 通常是致命的,6 個月的死亡率約為 60%,1 年的死亡率高達 80%。由于免疫抑制療法的出現,尤其是糖皮質激素聯合每日口服環磷酰胺(ctx)的出現,極大地改善了 aav 的結局。在此方案治療下,85% 的患者獲得緩解。推薦血漿置換用于嚴重急性腎功能衰竭、肺出血或同時合并抗腎小球基底膜(gbm)抗體的患者。

aav 里程碑式的治療是糖皮質激素聯合每日口服 ctx 的誘導治療。但是口服 ctx 有嚴重的不良反應,包括繼發感染、骨髓抑制,出血性膀胱炎和膀胱腫瘤。口服 ctx 給藥的相關毒性促進了替代免疫抑制治療的研究。數項研究比較了口服 ctx 和靜注 ctx 作為誘導緩解治療方案的有效性和安全性,結果顯示兩種方案緩解率相似,但是靜注 ctx 與較低的累積劑量和較少的不良反應有關。

基于假定的 anca 的潛在致病性,評估了 b 細胞的靶向治療。證實了利妥昔單抗與 ctx 在初始治療中具有等效性,不產生更多的不良反應。在病情不嚴重的患者或者有 ctx 使用禁忌癥的患者中推薦使用利妥昔單抗和糖皮質激素。

在 ctx 誘導緩解后,應該使用毒性較小的藥物來替代 ctx 作為維持治療,比如硫唑嘌呤(aza)、甲氨蝶呤(mtx)、來氟米特(lef)或嗎替麥考酚酯(mmf)。在這些維持治療的藥物中,建議首先 aza。雖然 2014年 guilevin 等報道他們的預試驗數據提示利妥昔單抗維持治療、預防復發的效果優于 aza,但是這一結果還需要進一步的研究。

最近證實了補體的替代途徑激活在人類 aav 的致病機制中發揮重要作用。尤其是 c5a 在 anca 介導的中性粒細胞活化中起作用。因此,抑制 c5a 是 aav 的潛在治療方法。ccx168,一種人類 c5ar 的小分子拮抗劑,對人體中的應用進行研究。

對中國 aav 患者的治療方法與以上西方國家推薦的方案一致。早些年,靜脈 ctx 同樣也用于維持緩解治療。在中國,利妥昔單抗用于初始誘導治療是一種相對較新的方法,還缺乏關于其有效性,不良反應和長期結局得到臨床研究。

中國 aav 患者的結局

1. 死亡率和繼發感染

在免疫抑制誘導治療出現之前,aav 的預后很差,血管炎活動是最常見的死亡原因。ctx 和糖皮質激素極大地改善了 aav 的預后,但是繼發感染代替血管炎活動成為了死亡的主要原因。醫生應該尤其關注感染的高危患者,比如高齡、腎功能不全或肺受累的 aav 患者。在免疫抑制治療期間監測總淋巴細胞計數,尤其是 cd4+淋巴細胞計數同樣也很重要。

在某些發展中地區,無法監測 cd4+淋巴細胞計數,那么監測總淋巴細胞計數同樣有用,因為總淋巴細胞計數與 cd4+淋巴細胞計數水平密切相關。預防感染的方案,如疫苗接種和預防卡氏肺囊蟲肺炎,有助于改善預后。

如果 aav 患者成功地逃過了早期死亡(如血管炎活動和感染),那么慢性并發癥,尤其是惡性腫瘤和心血管事件就會出現。我們的研究發現診斷的 12 個月之后,心血管事件成為 aav 患者死亡的主要原因。

2. aav 復發和治療抵抗

當免疫抑制治療逐漸撤減并最終停止時,aav 的復發就很常見。復發與接下來進展至終末期腎病(esrd)有關。

在來自美國和法國的兩項大型隊列研究中,發現 pr3-anca、肺或上呼吸道受累是與復發相關的因素,而年齡、女性、黑人種族、mpo-anca 以及嚴重腎臟疾病可能是治療抵抗的預測因素。我們的研究納入了 439 例中國的 aav 患者,47 例患者(10.7%)發生治療抵抗,并與較高的血清肌酐水平獨立相關。在 392 例獲得緩解的患者中,128 例(32.7%)出現復發,與肺受累和較低的血清肌酐水平獨立相關。

chang 等的研究納入了 152 例 aav 患者,發現 drb1*0405 是治療抵抗的一項獨立危險因素。cao 等的研究納入 98 例 aav 患者,發現女性和起病時腎臟病的嚴重程度是治療抵抗的預測因素,而 pr3-anca 和肺受累是復發的預測因素。這兩個中心的結果有些差異,但是兩項研究都提示嚴重腎臟受累的患者緩解幾率較低。

一直都很有興趣探尋反映疾病活動度或預測復發的生物標志物。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(ngal)是中性粒細胞脫顆粒的生物標志物,在 aav 的發病機制中起重要作用。我們的研究發現血清 ngal 水平與血管炎活動度的伯明翰評分、紅細胞沉降率(esr)、c 反應蛋白(crp)以及 anca 滴度密切相關。其它反映 aav 活動度的生物標志物還包括循環和尿中高遷移率族蛋白 b1 水平、循環中抗血漿纖溶酶原抗體水平和循環中 d-d 二聚體水平。

3. 腎功能恢復和終末期腎病(esrd)

腎臟是 aav 中最常受累的器官。2010 年,berden 等人建議對 anca 相關性腎小球腎炎進行組織學分型,分為局灶性、混合性、新月體性和硬化性。

chang 等納入了 121 例中國 aav 患者,發現進展至 esrd 的可能性隨著局灶性、混合性、新月體性和硬化性腎小球腎炎的分類提升而增加,這與白人患者中的結果不同。提示 berden 等的組織病理學系統在中國的 aav 患者中能夠獨立預測腎臟結局,尤其是發生 esrd 的結局。

rpgn 是 aav 中腎臟損傷最嚴重的形式,腎功能恢復是這一亞組患者中的相關問題。我們最近的研究納入了 89 例表現為 rpgn 診斷時已進入透析的 anca 相關性腎小球腎炎的中國患者,發現腎活檢標本中正常腎小球的比例,腎小管萎縮的程度和間質纖維化的程度是腎功能恢復的預測因子。

在我們上面提到的在中國 aav 患者中進行的遺傳預測因素的研究中,發現 drb1*0405 是 aav 患者發生 esrd 一項獨立的危險因素,但是需要在一個獨立的隊列中驗證這一結果。

結論

aav 是一種多系統受累的自身免疫性疾病,在中國人群中并不少見。mpa 和 mpo-anca 在中國的 aav 患者中占有顯著優勢。不同結局的預測因素在某種程度上不同于西方國家。

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編輯: 于昉

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