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實習醫生日記之頑固失眠

實習醫生日記之頑固失眠

今日去我院某教授跟門診,有一位中年女性患者因“反復失眠20余年”來就診。在此之前我并不知道真正意義上的熊貓眼,不過今日可真的見識到了,特拍了一張照片:

實習醫生日記之—妊娠劇吐

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劉某,女,32歲,第一次懷孕,停經已12周。該患者停經的第九周開始出現惡心嘔吐,開始時嘔吐尚不多,3-5次每天。后來嘔吐逐漸加重,7-8次每天,嘔不能食,嘔出食物及黃膽水。

實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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輝瑞宣布:palbociclib 臨床試驗獲得顯著成效

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摘要:輝瑞公司月日宣布一種首創的細胞周期蛋白依賴性激酶和口服抑制劑在期試驗中獲得顯著成效

iii 期試驗為 ibrance 提供有力一線治療證據并有助于全球新藥注冊申請

輝瑞公司?4 月 19 日宣布 ibrance?(palbociclib),一種首創的細胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6(cdk 4/6)口服抑制劑,在 iii 期 paloma-2 試驗中獲得顯著成效。 該研究達成了其主要研究終點,采用 ibrance 聯合來曲唑,對照來曲唑聯合安慰劑,治療雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 陰性(er+/her2-)絕經后進展期或轉移性乳腺癌、既往未接受針對晚期系統性治療的患者,顯著改善了無進展生存期(pfs)。

此前的 ii 期臨床研究 paloma-1 首次體現了 ibrance 聯合來曲唑在一線中的療效,此次 paloma-2 研究在 iii 期設計中有力驗證了該療法。paloma-2 的數據將為全球新藥注冊申請提供支持,同時也有助于將 ibrance 在美國的加速批準轉換為常規批準。paloma-2 中獲得的詳細療效及安全性信息將會提交至美國臨床腫瘤協會(asco),并在其 2016 年年度大會上進行匯報。

在 paloma-2 試驗中,ibrance 聯合來曲唑進行治療的不良反應基本與至今 ibrance 在不同患者亞群及各臨床研究中已知的安全性保持一致。有關使用 ibrance 的警告及注意事項包括嗜中性白血球減少癥、肺動脈栓塞和胚胎毒性。

自 2015 年 2 月美國批準 ibrance 以來,美國已經有超過 6,000 位處方醫師為超過 25,000 位患者處方 ibrance。

基于 paloma-1 試驗的成果,ibrance 在 2015 年 2 月首次獲得了美國食品藥品監督管理局(fda)批準,用于聯合來曲唑作為以內分泌治療為基礎的治療方案,治療 er+/her2-絕經后晚期乳腺癌患者。fda 根據無進展生存期(pfs)加速批準了 ibrance 聯合曲唑進行治療的適應癥。如批準時所示,對這種適應癥的持續審批取決于 paloma-2 試驗(驗證性試驗)中關于臨床獲益的驗證和說明。輝瑞將與 fda 合作將提交 paloma-2 試驗的成果以協助支持將 ibrance 在美國的加速批準轉換為常規批準。

如此前在 2016 年 2 月宣布,基于 iii 期 paloma-3 研究成果,ibrance 在美國獲得另一適應癥,聯合氟維司群,用于治療激素受體陽性(hr+),her2-經內分泌治療進展后的進展期或轉移性乳腺癌患者。

ibrance 同樣在除美國之外的八個國家或地區內獲得批準(阿拉伯聯合酋長國, 阿根廷、中國澳門、智利、阿爾巴尼亞等),而輝瑞將繼續與額外的全球法律機構進行合作,審核 paloma-2 試驗的數據。

如此前在 2015 年 8 月披露,輝瑞已向歐洲藥品管理局(ema)提交了一份上市許可申請(maa),申請 ibrance 與內分泌聯合療法用于治療 hr+/her2-晚期或轉移性乳腺癌。該份 maa 基于從 paloma-1 和 paloma-3 試驗中得出的成果提出。輝瑞將與 ema 合作提交 paloma-2 試驗的成果,作為 maa 正在進行審核的額外支持數據。

關于 paloma 試驗

1. paloma-1

paloma-1 試驗是一項隨機(1:1)多中心國際開放性 ii 期試驗,接受 ibrance 藥物治療(每天一次,每次 125 mg,每療程服藥 3 周/停藥 1 周)并聯合服用來曲唑,對照單獨服用來曲唑(持續每天一次,一次 2.5 mg)作為一線治療絕經后 er+/ her2- 晚期乳腺癌女性患者,對其無進展生存期(pfs)進行評估。《柳葉刀腫瘤學》于 2014 年 12 月在網上公布了 paloma-1 試驗的結果。

2. paloma-2

paloma-2 是一項隨機(2:1)多中心國際雙盲 iii 期試驗,接受 ibrance 藥物治療(每天一次,每次 125 mg,每療程服藥 3 周/停藥 1 周)并聯合服用來曲唑(持續每天一次,一次 2.5 mg),對照服用來曲唑+安慰劑作為一線治療絕經后 er+/ her2- 晚期乳腺癌女性患者,對其無進展生存期(pfs)進行評估。已有超過 200 個全球站點參與 paloma-2 試驗,共 666 名患者入組。

3. paloma-3

paloma-3 是一項隨機(2:1)多中心國際雙盲 iii 期試驗, ibrance(每天一次,每次 125 mg,每療程服藥 3 周/停藥 1 周)聯合氟維司群(第 1 個周期的第 1 和 15 天注射 500 mg,隨后在以每 28 天為周期的第 1 天注射),對照氟維司群+安慰劑作為內分泌治療中或后進展的絕經前、圍絕經期和絕經后 hr+/ her2- 轉移性乳腺癌女性患者,對其無進展生存期(pfs)進行評估。

基于 paloma-3 試驗的結果,按照 fda 突破性療法的認定及優先審批計劃,補充新藥申請(snda)于 2016 年 2 月通過了審核并獲得批準,從而擴大了 ibrance 的適應癥:在內分泌治療疾病進展后聯合氟維司群,用于治療 hr+/her2-晚期或轉移性乳腺癌女性患者。

重要安全注意事項

中性粒細胞減少是最常見的不良反應,在研究 1(paloma-1)和研究 2(paloma-3)中所占比例分別為 75% 和 83%。

研究 1 就患者接受「ibrance+來曲唑」治療期間中性粒細胞計數減少狀況進行了統計,即 3 級(57%)或 4 級(5%)。

研究 2 就患者接受「ibrance+氟維司群」治療期間中性粒細胞計數減少狀況進行了統計,即 3 級(56%)或 4 級(11%)。據報道,使用 ibrance 的發熱性中性粒細胞減少癥患者約占 1%。研究 2 中就敗血癥造成的死亡進行觀察研究。一旦出現發燒癥狀,患者須隨時報告。

在開始使用 ibrance 前,每一個治療周期開始時(前兩個周期在第 14 天),需監測全血細胞數。對于已發展成中性粒細胞減少癥 3 級或 4 級的患者來說,推薦劑量中斷、劑量減少或推遲。

肺栓塞(pe)相對于只接受來曲唑或氟維司群治療的患者而言,研究 1 中接受「ibrance+來曲唑」治療的患者占 5%,而研究 2 中接受「ibrance+氟維司群」治療的患者占 1%。需檢查病人的 pe 臨床癥狀和體征,并對癥治療。

由于 ibrance 藥物會傷害胎兒,因此建議有生育能力的女性患者在接受 ibrance 治療過程中和治療后三周內,均需采取有效的避孕措施。由于 ibrance 可能會損害男性生育能力,甚至產生遺傳毒性,因此建議男性患者和有生育能力的女性伴侶在接受 ibrance 治療過程中和治療后三個月內,均需采取有效的避孕措施。

同時,女性患者若已知道或懷疑自己懷孕,必須及時告知其指導醫生。在接受 ibrance 治療過程中和治療后三周內,女性患者不得母乳喂養孩子,否則會產生嚴重的副作用。

研究 1 中通過比較「ibrance+來曲唑」療法與「來曲唑」療法,統計得到的最常見不良反應(≥ 10%)有:中性粒細胞減少(75% 和 5%)、白細胞減少(43% 和 3%)、身體疲勞(41% 和 23%)、貧血癥(35% 和 7%)、上呼吸道感染(31% 和 18%)、惡心(25% 和 13%)、口腔炎(25% 和 7%)、脫發(22% 和 3%)、腹瀉(21% 和 10%)、血小板減少癥(17% 和 1%)、食欲下降(16% 和 7%)、嘔吐(15% 和 4%)、無力(13% 和 4%)、周圍神經病變(13% 和 5%)及鼻衄(11% 和 1%)。

通過對比「ibrance+來曲唑」療法與來曲唑療法,研究 1 中報道的 3/4 級不良反應(≥ 10%)發生率高,包括中性粒細胞減少(54% 和 1%)和白細胞減少(19% 和 0%)。接受「ibrance+來曲唑」治療的患者中,發生的嚴重不良反應是肺栓塞(4%)和腹瀉(2%)。

研究 1(任何級別,「ibrance+來曲唑」療法與來曲唑療法)中出現的實驗室異常狀況,例如:白細胞計數(95% 和 26%)、中性粒細胞(94% 和 17%)、淋巴細胞(81% 和 35%)、血紅蛋白(83% 和 40%)和血小板(61% 和 16%)。

研究 2 中通過比較「ibrance+氟維司群」療法與「氟維司群+安慰劑」療法,統計出最常見的不良反應(≥ 10%)包括:中性粒細胞減少(83% 和 4%)、白細胞減少(53% 和 5%)、感染(47% 和 31%)、身體疲勞(41% 和 29%)、惡心(34% 和 28%)、貧血癥(30% 和 13%)、口腔炎(28% 和 13%)、頭疼(26% 和 20%)、腹瀉(24% 和 19%)、血小板減少癥(23% 和 0%)、便秘(20% 和 16%)、嘔吐(19% 和 15%)、脫發(18% 和 6%)、皮疹(17% 和 6%)、食欲下降(16% 和 8%)和發熱(13% 和 5%)。

通過對比「ibrance+氟維司群」療法與「氟維司群+安慰劑」療法,研究 2 中報道的 3/4 級不良反應(≥ 10%)發生率較高,包括中性粒細胞減少(66% 和 1%)和白細胞減少(31% 和 2%)。接受「ibrance+氟維司群」治療的患者中,發生的嚴重不良反應包括:感染(3%)、發熱(1%)、中性粒細胞減少(1%)和肺栓塞(1%)。

研究 2(任何級別,「ibrance+氟維司群」療法與「氟維司群+安慰劑」療法)中出現的實驗室異常狀況,例如:白細胞計數(99% 和 26%)、中性粒細胞(96% 和 14%)、貧血癥(78% 和 40%)、和血小板(62% 和 10%)。

應當避免與強 cyp3a 抑制劑同服。如果病人必須使用強力 cyp3a 抑制劑,就應當將 ibrance 劑量減少至 75 mg/天。如果停用這種強力抑制劑,則增加 ibrance 劑量(在強 cyp3a 抑制劑 3-5 個半衰期之后)至開始服用強 cyp3a 抑制劑之前采用的劑量水平。應避免食用葡萄柚或葡萄柚汁,因其可能會增加血漿中 ibrance 濃度。應避免與強力 cyp3a 誘導劑同服。由于 ibrance 可能會增加敏感的 cyp3a 底物的暴露,所以應該降低治療指數狹窄的敏感的 cyp3a 底物劑量。

ibrance 沒有在中重度肝臟損害或重度腎損害(crcl<30 ml/min)患者中進行研究。

編輯: 葉欣欣

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