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胰島β細胞可以再生?洪天配教授告訴你答案丨CDS2018

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摘要:胰島β細胞再生新策略:干細胞定向分化及胰島α、β轉化。

  講者 丨 洪天配 北京大學第三醫院

  整理 丨 邵晨

  來源丨醫學界內分泌頻道

  隨著人們生活水平的提高,糖尿病的患病率日漸增加,我國糖尿病患病率更是高達10.9%,經濟負擔沉重。目前認為,胰島β細胞功能障礙是糖尿病發生發展的核心環節,然而現行的治療方案并不能阻止胰島β細胞功能進行性喪失。2012年最新觀點認為,胰島β細胞去分化,分泌胰島素的功能喪失是胰島β細胞功能障礙的重要機制之一。如何有效抑制胰島β細胞去分化目前尚不清楚,那么,促進胰島β細胞再生策略便顯得尤為重要。

  cds2018大會上,洪天配教授就胰島β細胞再生新策略進行了精彩演說,主要闡述人胚胎干細胞定向分化為胰島細胞并用于治療1型糖尿病,說明胰島α、β細胞轉化是促進胰島β細胞再生的新希望!

  人干細胞定向分化的兩條路徑,產生胰島素分泌細胞尚不成

  洪教授介紹通過人胚胎干細胞定向分化產生胰島素分泌細胞,主要有兩條路徑[1],一方面可沿著神經內分泌體系產生胰島素分泌細胞,另一方面也可通過模擬人體內胰腺發育過程產生胰島素分泌細胞,后者更為常用(詳見圖1),但是無論哪種途徑所獲得的胰島素分泌細胞,其產生的胰島細胞均不成熟,功能和結構都接近嬰兒的胰島細胞,那么如何獲得成熟的胰島細胞便不得不另辟蹊徑了。

  抑制fox01可促進胰島細胞分化成熟,以此為靶點極具臨床應用前景

  2017年美國糖尿病學會(ada)年會班廷獎頒給了fox01靶點的發現者,那么fox01是何方神圣?

  fox01是一種轉錄因子,對胰島β細胞主要起到負性調節的作用,因此,抑制fox01便可改善胰島β細胞功能,促進胰島β細胞再生。小分子化合物fox01抑制劑具有細胞滲透性高,雙向調節作用,試驗可重復性高,價格低廉,極具臨床應用前景。

  洪教授介紹了利用小分子化合物fox01抑制劑在人干細胞定向分化為胰島細胞中的應用。結果發現fox01基因敲減后,人胚胎干細胞定向分化的胰島β細胞標志物、葡萄糖刺激后的胰島素分泌顯著增加,促進人胚胎干細胞向胰島β細胞轉化;不僅如此,fox01抑制劑還可促進胰島β細胞fox01向核內轉位,pdx1向細胞核內轉位,從而改善胰島β細胞功能[2]。洪教授指出雖然目前人胚胎干細胞定向分化為胰島β細胞技術還存在缺陷,美國ada已批準viacyte應用人胚胎干細胞來源的胰腺前體細胞對1型糖尿病的治療,國內也有相應的臨床研究正在進行。

  新希望:胰島α細胞向胰島β細胞轉化

  洪教授指出,胰島α細胞在發育過程中最先出現,數量僅次于胰島β細胞。胰島β細胞損傷時,胰島α細胞數量不變甚至增加,并且胰島α細胞、胰島β細胞兩者表觀遺傳圖譜及轉錄因子相近,二者感知血糖和激素分泌機制相似。此外,胰島α細胞與胰島β細胞的血管距離較近,有利于激素釋放,因此,胰島α細胞是胰島β細胞功能重塑的理想來源。同時,相關研究指出,胰島α細胞可向胰島β細胞自發轉化[3],促進胰島β細胞再生。

  目前主要通過基因操作、經胰管的基因治療以及小分子化合物的方式促進胰島α細胞向胰島β細胞轉化[4-9]。洪教授指出在這些研究中,小分子化合物的作用最值得關注,其臨床應用前景更為可觀,但小分子化合物如茼蒿素、gaba等的作用還有待商榷。除此之外,胰島α細胞向胰島β細胞轉化所涉及的基因操作技術也限制其臨床應用。

糖尿病

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常見癥狀:多尿 糖尿

并發癥狀:糖尿病乳酸性酸中毒 高滲性非酮癥性糖尿病昏迷

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