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PARP抑制劑:BRCA基因突變型乳腺癌延長生命的新希望

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摘要:抑制劑應用于基因突變型乳腺癌的研究進展



  作者丨jade snow

  來源丨醫學界腫瘤頻道


  約15%-20%的乳腺癌患者雌激素受體(er)、孕激素受體(pr)及表皮生長因子受體(her2)均為陰性,稱之為三陰性乳腺癌(tnbc)。由于這類乳腺癌細胞生長不依賴三種受體,常規的靶向治療和激素內分泌治療均無效,侵襲性強,發病年齡早,易復發轉移,復發高峰期在治療后1-3年之間,5年內死亡率極高[1]。

  研究發現有相當一部分三陰性乳腺癌患者伴有乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,brca)突變,直至2018年1月12日,fda批準聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly adp-ribose polymerase,parp)抑制劑奧拉帕利(olaparib)用于brca基因突變的her2陰性的轉移性乳腺癌,開啟了乳腺癌靶向治療的另一片天地。

  一

  parp抑制劑與brca1/2基因突變有什么關系?

  parp是一種dna修復酶,在dna修復通路中起關鍵作用。dna損傷斷裂時會激活parp,它作為dna損傷的一種分子感受器,具有識別、結合到dna斷裂位置的功能,進而激活、催化受體蛋白的聚adp核糖基化作用,參與dna的修復過程。

  而parp抑制劑能夠抑制dna單鏈損傷的修復過程,但這種dna單鏈損傷可在dna復制形成復制叉過程中轉變為雙鏈損傷,雙鏈損傷仍可通過同源重組途徑修復完成。如果腫瘤細胞存在brca1/2突變,使腫瘤細胞的dna損傷修復功能受限,導致雙鏈損傷無法修復,從而增加了癌細胞對于parp抑制劑的敏感性,對腫瘤細胞的合成造成致死作用以達到抗腫瘤目的[2]。

  二

  parp抑制劑有哪些?

  目前有多種parp抑制劑已經上市或正處于臨床研究階段,其中以奧拉帕利(olaparib)、talazoparib、維利帕尼(veliparib)、尼拉帕尼(niraparib)和rucaparib為代表。

  parp抑制劑最初的成功是將其應用于brca1/2突變的卵巢癌,fda已批準了奧拉帕利、尼拉帕尼和rucaparib應用于卵巢癌的適應證,而將parp抑制劑應用于其他類型腫瘤的研究腳步也正在進行,其中最主要的一個抗癌戰場就是brca1/2突變的乳腺癌,《美國國立綜合癌癥網絡雜志》于9月18日在線發表parp抑制劑應用于乳腺癌的綜述[2],主要探討在乳腺癌領域各parp抑制劑獲得的臨床研究成果。

  1. 奧拉帕利(olaparib)

  奧拉帕利應用于乳腺癌最著名的研究是一項名為olympiad的iii期臨床試驗,本項試驗為隨機、非盲試驗,研究入組了302例brca突變的hr+或tnbc患者,所有患者至少接受過兩線化療,hr+的乳腺癌患者接受過激素治療。

  患者按2:1的比例隨機分入奧拉帕利組(300mg,一日兩次)或標準化療組(卡培他濱/長春瑞濱/艾日布林),中位隨訪時間14.5個月。

  獲得結果是奧拉帕利組的中位無進展生存期顯著優于化療組(7.0個月 vs 4.2個月),奧拉帕利組緩解率同樣優于化療組(59.9% vs 28.8%)。

  奧拉帕利不僅所獲收益遠遠優于化療,而毒性反應同樣優于化療,3級以上不良事件發生率分別為36.6%和50.5%,因毒性作用停止治療的發生率分別為4.9%和7.7%。fda正是基于此項研究,于2018年1月12日批準其應用于乳腺癌。

  2. talazoparib

  2018年6月7日,fda接受了talazoparib新藥申請備案,并納入優先審評通道,用于治療brca突變的轉移性乳腺癌,歐洲藥品管理局(ema)也受理了talazoparib治療相同適應證的上市許可申請。

  talazoparib新藥申請的提交是基于embraca臨床試驗結果,該研究納入431例brca突變的局部晚期或轉移性tnbc或hr+/her2-乳腺癌患者,2:1的比例隨機分配接受talazoparib(1.0mg,每日一次)或標準化療。

  結果顯示,talazoparib治療組中位無進展生存期顯著延長(8.6個月 vs 5.6個月)、疾病進展風險顯著降低46%、實現完全緩解或部分緩解的患者比例提高一倍(62.6% vs 27.2%)。talazoparib與化療的可耐受性類似,talazoparib組嚴重不良反應率為31.8%,7.7%患者因不良事件停藥,標準化療組嚴重不良反應率為29.4%,9.5%患者因不良事件停藥。

  3. 維利帕尼(veliparib)

  維利帕尼(veliparib)是一種新型的強效parp-1和parp-2抑制劑,尚在臨床研究階段,目前正在進行的名為brocade的iii期研究,招募her2陰性、brca1/2陽性乳腺癌患者,意圖研究將其作為一線治療藥物與化療聯合用于乳腺癌的效果。

  既然iii期研究正在進行,尚無結果,那么既往brocade的ii期研究成果如何呢?

  維利帕尼聯合紫杉醇和卡鉑與單純化療相比,緩解率及中位無進展生存期均有所提升,兩組緩解率分別為77.8%和61.3%,中位無進展生存期分別為14.1個月和12.3個月,兩組毒性反應相似,可見維利帕尼是有一定優勢的,但優勢并不十分顯著,還待iii期研究成果問世方知其臨床價值。

  4. 尼拉帕尼(niraparib)

  尼拉帕尼于2017年3月27日被批準上市用于對以鉑類為基礎化療部分或完全應答的復發性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療。

  其用于乳腺癌的iii期研究正在進行中,目前僅有topacio ii期研究成果[3],入組54名tnbc患者,每日口服一次尼拉帕尼 200mg,并在每21天周期的第1天接受 200 mg 帕姆單抗靜脈注射治療。

  獲得疾病緩解率達29%,疾病控制率49%,其中攜帶brca突變患者亞組,疾病緩解率達67%,疾病控制率75%;在pd-l1陽性患者中,疾病緩解率 (任何brca狀態) 為33%,而pd-l1陰性患者疾病緩解率僅為15%。

  可見,靶向藥與免疫抑制劑的聯合療法效果令人鼓舞,并觀察到持續緩解,brca突變型三陰性乳腺癌患者中,疾病緩解率最高,然而畢竟樣本量少、無對照組研究的說服力稍弱些,但已給iii期研究奠定了一定的基礎,值得期待。

  5. rucaparib

  rucaparib是第二個被批準用于卵巢癌的parp抑制劑,但其應用于乳腺癌的研究同樣尚無iii期臨床試驗成果,bre09-146 ii期研究納入128 例tnbc患者,對比化療聯合rucaparib與單純化療的效果,發現2年無病生存期僅有微弱優勢,分別為63.1%和58.3%,rucaparib用于乳腺癌的道路還需時間去探索。


  parp抑制劑應用于brca基因突變型乳腺癌的有效性是值得肯定的,但相較于化療能不能獲得非常顯著的優勢是正在探索的方向。雖然目前僅有奧拉帕利被批準了該適應證,對乳腺癌患者來說自然是延長生命的新希望。關于parp抑制劑的臨床研究非常多,本文僅綜述了較有代表性的研究,其他研究成果還需時間等待。


  參考文獻

  1.hurvitz s,mead m. triple-negative breast cancer: advancements in characterization and treatment approach.curr opin obstet gynecol.2016 28(1):59-69.

  2.lyons tg,robson me.resurrection of parp inhibitors in breast cancer. j natl compr canc netw.2018 16(9):1150-1156.

  3.s vinayak, sm tolaney, ls schwartzberg, et al. topacio/keynote-162: niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (tnbc), a phase 2 trial. j clin oncol 36, 2018 (suppl; abstr 1011).

  (本文為醫學界腫瘤頻道原創文章,轉載需經授權并標明作者和來源。)

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