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實習醫生日記之頑固失眠

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三陰性乳腺癌只能化療?這些治療手段指日可待

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摘要:精準治療三陰性乳腺癌靶向藥免疫抑制劑已在路上了


  來源丨醫學界腫瘤頻道

  三陰性乳腺癌(tnbc),醫生聽聞這個診斷,幾乎都會皺眉,相比其他亞型,它的治療手段較少,化療是唯一有效的治療方式。

  這種特殊亞型,因雌激素受體(er)、孕激素受體(pr)和人類表皮生長因子受體(her2)這三個靶點均為陰性表達,讓醫生無從下手。

  雪上加霜的是,三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的10%-16%,發病年齡較非tnbc小,局部復發和遠處轉移快,死亡率高,目前無針對tnbc的系統的治療指南,沒有個體化治療方案,哪種藥物對三陰性乳腺癌反應較敏感也尚不清楚……

  三陰性乳腺癌這么遭人“恨”,難道真就沒人“整治”得了它?

  一

  靶向藥使用,可能不遠了

  1. parp抑制劑

  2017年美國臨床腫瘤學會(asco)上,賓州大學阿博拉姆遜癌癥中心一項iii期臨床試驗顯示,一種叫奧拉帕尼的靶向藥在治療her2陰性轉移性乳腺癌和brca突變乳腺癌上,效益明顯優于標準化療,能更好改善這類患者無進展生存期。研究者認為,奧拉帕尼或許能用于brca突變以及三陰性乳腺癌患者。

  “的確,這一藥物有希望成三陰性乳腺癌新的治療手段。”天津醫科大學腫瘤醫院張瑾教授說,事實上,奧拉帕尼已在中國上市,但獲批適應證是卵巢癌。

  別急,奧拉帕尼針對brca1突變的三陰性乳腺癌的ⅲ期多中心試驗已在國內開展,天津醫科大學腫瘤醫院是這項研究的參與中心之一,目前已完成患者納入,正在隨訪階段。

  張瑾教授說,目前隨訪中的是將奧拉帕尼用于晚期三陰性乳腺癌一線治療,即復發或轉移三陰性乳腺癌;對于三陰性乳腺癌術后輔助治療,是否能夠聯合或序貫奧拉帕尼,延長無病生存期,也在臨床研究中。

  2. akt抑制劑

  三陰性乳腺癌中,pi3k/akt信號通路常因pik3ca或akti突變和penti-3的改變而激活,且三陰性乳腺癌常伴有pten的缺失,并且與akt通路激活高度相關。研究者于是嘗試應用akt抑制劑。

  2018年asco報道了這項研究:將azd5363(capivasertib)聯合紫杉醇對照安慰劑聯合紫杉醇一線治療轉移性三陰性乳腺癌。

  這是項隨機、雙盲、安慰劑對照ⅱ期臨床試驗(pakt研究),結論認為:capivasertib以往用于不加選擇的癌癥患者(如晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等),治療療效并不理想。如果結合基因突變,療效會顯著提高。

  另一項是:ipatasertib聯合紫杉醇一線治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者,是隨機、雙盲、安慰劑對照ⅱ期臨床研究。

  ipatasertib是一種高選擇性的pan-akt抑制劑,靶向作用于akt1/2/3。該研究早在2017年《lancet oncol》上報告了主要研究終點無進展生存期(pfs)結果:中位pfs分別為6.2和4.9個月。

  本次報告ipatasertib組總生存期(os)顯著高于紫杉醇組(23.1月 vs. 18.4月),支持了正在進行的ⅲ期臨床試驗。

  akt抑制劑處于早期研發階段,目前沒有正式批準應用于臨床,但數據令人鼓舞。

  期待完靶向藥物,在來看看這些年很火的免疫抑制劑,它會是突破三陰性乳腺癌治療的下個可能性嗎?

  二

  2018 asco:tnbc研究中的免疫抑制劑說明了什么?

  免疫抑制劑國外上市了不少,今年中國也批準了首個免疫抑制劑,針對肺癌。免疫腫瘤治療勢不可擋的進入中國肺癌治療了,乳腺癌的還能遙遠?

  今年asco關于三陰性乳腺癌的報告,免疫抑制劑風頭正勁。一些免疫檢查點抑制劑在晚期及早期三陰性乳腺癌中,聯合化療時pd-1/l1抗體應答率更高。例如:

  來自德國,一項隨機、ⅱ期研究顯示,在原發性三陰性乳腺癌新輔助治療中增加durvalumab(一種免疫抑制劑)可以數值上提高病理完全緩解(pcr)率(53% vs 44%),但是pcr率在預設的亞組中顯著較高。(durvalumab用于三陰性乳腺癌的im亞型)。

  durvalumab是pd-l1抗體,在膀胱癌和肺癌中顯示出較好療效。這項研究是探索在三陰性乳腺癌的紫衫-蒽環化療方案基礎上聯合durvalumab的新輔助治療,研究共入組174例三陰性乳腺癌患者,以腫瘤浸潤性淋巴細胞(低/中/高)分層。研究結論中,pcr率在以下預設的亞組中顯著較高:

  (1)在化療前運用durvalumab的患者(61.0% vs 41.4%);

  (2)ⅱa期以及更高分期的tnbc患者(55.4% vs 38.6%);

  (3)小于40歲的患者(69.2% vs 42.9%)。

  另外,增加durvalumab后患者耐受性良好。研究者認為,加入durvalumab的新輔助治療可能會帶來獲益,進一步研究還需要繼續。

  另一研究是durvalumab聯合白蛋白紫杉醇序貫劑量密集阿霉素和環磷酰胺新輔助治療三陰性乳腺癌。ⅰ期研究中未發現劑量限制毒性,推薦ⅱ期研究劑量為10mg/kg。

  結論顯示:durvalumab(10mg/kg,q2w)+np序貫ddac方案是可耐受的;中期分析中,pcr率達到60%,相當于swog s0800研究中單用np序貫ddac方案的pcr率兩倍。

  不過這是一項單臂研究,未與單用化療(np-ddac)進行頭對頭比較,仍需后續更多研究證實本研究結果。

  目前幾個免疫檢查點抑制劑在耐藥轉移的三陰性乳腺癌展示了如下結果:

  

三陰性乳腺癌只能化療?這些治療手段指日可待

  未來要清楚的是如何精準篩選能夠獲益的患者,并妥善處理免疫治療的不良反應。

  三

  化療必須好好利用

  新藥值得期待,但時下化療仍是目前唯一有效的治療方式,還得在可用藥物上做足功課。

  臨床一般按預后差的乳腺癌的常規治療方案治療三陰性乳腺癌,術前新輔助化療多采用紫杉類和蒽環類方案,術后輔助化療多采用蒽環類方案。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2017版)》提示,三陰性乳腺癌優選化療方案是含紫衫和蒽環的劑量密度方案;復發轉移的晚期三陰性乳腺癌,指南稱可選擇吉西他濱加卡鉑或順鉑。

  多數三陰性乳腺癌存在brca1缺失或變異,對能破壞dna結構的藥物極其敏感,例如烷化劑、絲裂霉素c、鉑類藥物、足葉乙甙、博來霉素。所以治療brca1相關腫瘤的方法也適合于乳腺癌brca1功能失活或缺失者。

  四

  這些臨床經驗或對患者有利

  三陰性乳腺癌難應對,生物學特性想必很特殊,個體化很大程度基于豐富的臨床經驗。

  張瑾教授分享了幾點經驗:

  1. 三陰性乳腺癌淋巴結陽性率高,它的患者在腫塊較小時就可出現高的淋巴結轉移率。

  天津醫科大學腫瘤醫院的研究顯示,三陰性乳腺癌預后與年齡、家族史、腫瘤大小和腋窩淋巴結狀態有關,提示發病年齡小、原發腫瘤大、有乳腺癌家族史、腋窩淋巴結陽性者預后更差,其中腋窩淋巴結和腫瘤大小是它獨立預后因素。

  2. 復發和轉移時間有特點。三陰性乳腺癌會更早期出現復發轉移,但若度過第一個5年,之后包括5-10年乃至10年后的復發風險與其他類型可能是一致的。

  dent等報道在5年隨訪中,三陰性乳腺癌的遠處轉移率顯著高于非三陰性乳腺癌(33.9% vs 22.4%),2年內發生遠處轉移的風險逐漸上升,在2-3年內出現高峰,之后迅速降低,5年時風險較低,8年后未發現遠處轉移。

  3. 因生物學行為不同、癌細胞歸巢特點不同,三陰性乳腺癌轉移靶點較特殊,更多出現的是腦轉移、內臟轉移。非三陰性乳腺癌更多見的是骨轉移和軟組織轉移。

  4. 隨訪上有差異。腦組織不是多發轉移部位,不是乳腺癌隨訪必檢器官,但對三陰性乳腺癌,可能在隨訪中增加腦部器官影像學檢測,以便早期發現。各類型乳腺癌隨訪流程和時間周期沒有差異。

  5. 放療方面。腋窩淋巴結轉移情況、腫塊大小、分子分型是放療參考指征。三陰乳腺癌對放射線敏感程度較高,經評估無法完全確認是否放療時,如果屬于三陰性乳腺癌,可能會選擇放療。

  如不伴有淋巴管癌栓的1-3個淋巴結轉移、受體陽性、局限于外側組的患者,可以不行放療;

  相反有1-3個淋巴結轉移伴有高增值指數、ki67高、腫塊相對大,通常會放療。

  “三陰性乳腺癌是一個類型,而不是某個分子分型,這是現在學界普遍認為的。想要出奇制勝,只有精準化,這需要對它基因組學、分子分型、分子標志物等方面再進一步探索。”

  張瑾教授說,8月16-18日,第三屆亞洲乳腺癌會議·2018asco海外會場暨第十一屆天津國際乳腺癌會議將在天津盛大召開,會議將對包括三陰性乳腺癌的學科最新進展做詳細報告。

  據大會執行主席張瑾教授介紹,這次會議主題是精準診斷和治療,邀請了美國、日本、韓國等國際數位頂級專家,以及全國包括臺灣、香港等30余個省、市、自治區該領域的知名專家,他們將帶來代表世界最先進乳腺癌診治水平的報告。

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