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Nature子刊:哪些晚期胃癌患者能從免疫治療中獲益?

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摘要:腫瘤突變高負荷和晚期胃癌患者更有可能從免疫治療中獲益


  文丨杜豐 北京大學腫瘤醫院

  來源丨醫學界腫瘤頻道


  世界范圍內,胃癌位居全部惡性腫瘤發病率第5位,腫瘤相關死亡率第3位。研究顯示34%的胃癌患者攜帶高突變負荷,提示部分胃癌患者能夠從免疫治療中獲益[1]。

  keynote-059研究納入259名未經選擇的既往二線治療失敗后的晚期胃癌患者,pembrolizumab治療有效率為11.6%[2],基于這一結果,fda批準了pembrolizumab用于晚期胃癌三線治療的適應證。

  然而在iii期keynote-061研究中,pembrolizumab對比紫杉醇治療鉑類和氟尿嘧啶一線化療后進展的晚期胃癌或胃食管結合部癌,對于pd-l1 cps評分≥1的患者,pembrolizumab較紫杉醇未能顯著延長總生存時間[3]。

  這一陰性結果明確表明:對胃癌患者而言,單純pd-l1表達不足以篩選能從免疫治療中充分獲益的人群,必須尋找新的療效相關標記物協助進一步優化患者選擇。候選的標記物包括腫瘤突變負荷、微衛星狀態、ctdna、胃癌分子分型等。然而這些標記物在晚期胃癌中與免疫治療效果的相關性尚未得到充分論證。

  近期seung tae kim等在nature medicine發表的一項ii期臨床研究,旨在系統闡示對pd-1單抗敏感的晚期胃癌患者的分子特征,結果對臨床有較大的啟發意義[4]。

  研究設計

  該研究是一項前瞻ii期單臂臨床試驗,納入轉移或復發性的胃或胃食管交界處腺癌,所有患者均經病理確診,既往接受至少1線化療(含鉑和5-氟尿嘧啶)后進展,ecog評分≤1分。所有患者需要在治療前42天內提供新鮮冰凍組織標本。

  組織標本處理后分別進行全外顯子測序、rna測序、eber原位雜交檢測、微衛星不穩定性(msi)狀態檢測(pcr法和免疫組化法),pd-l1狀態檢測(cps評分,≥1分為陽性),同時治療中連續收集血漿進行ctdna檢測。

  患者接受pembrolizumab 200mg 靜脈注射30分鐘,每3周1次,直到疾病進展、出現不可接受毒性,或用藥超過24個月。每6周進行療效評價。

  研究結果

  研究共入組61名韓國籍患者,中位年齡57歲,男性占70%。 共有6名(9.8%)患者明確為eb病毒(ebv)(+),7名患者明確為msi-h型胃癌。

  中位隨訪時間16.2個月,3人完全緩解(cr),12人部分緩解(pr),20人疾病穩定,總體客觀有效率24.6%,疾病控制率57.4%。3名cr患者療效持續均超過6個月。12名pr患者中,8例腫瘤負荷縮小超過50%。中位療效持續時間為7.2個月。

  7名msi-h的患者,6人有效(3例cr,3例pr),有效率87.5%。所有6名ebv(+)患者均取得pr,有效率100%。msi-h患者和ebv患者無重合。pd-l1陽性患者有效率50%,pd-l1陰性患者有效率0%。

  腫瘤突變負荷與療效顯著相關

  根據突變負荷將患者分為高突變負荷(>400 snvs)、中突變負荷(100-400 snvs)、低突變負荷(100 snvs)。

  8名高突變負荷病例中,6例為msi-h,1例為mss,1例為ebv(+),有效率 88.9%。

  20名中等突變負荷患者中,有效率下降至20%。

  27名低突變負荷患者中,有效率僅為11.1%。

  有趣的是,5名ebv陽性患者沒有檢測到高突變負荷,而1名mss的患者表現為高突變負荷。

  分子分型、基因表達譜與療效顯著相關

  4種tcga胃癌亞型中,ebv型4例、msi-h型6例、cin型25例、gs型20例。四組的有效率分別為100%、100%、12%和5%。

  同時,臨床療效與msi相關基因表達(auroc = 0.87)、免疫相關基因表達(auroc = 0.76)以及增殖相關基因表達(auroc = 0.71)顯著相關。

  既往有研究報道間葉細胞亞型與免疫治療效果負相關。本組人群中,6位患者為間葉細胞亞型,有效率0%,非間葉亞型有效率 30.7%。但把msi-h和ebv(+)患者剔除后,非間葉亞型有效率下降至10%。

  循環游離dna與療效的相關性

  ctdna具有無創、動態的優點,是一種新型血漿生物標記物。本研究中,采用73基因panel測序法估測ctdna中的突變負荷。23例患者同時檢測了組織和ctdna的突變負荷,結果顯示兩者相關性較高(r2=0.54)。

  根據ctdna突變負荷將患者分為三組,高突變負荷組有效率為83%,中+低突變負荷組僅為7.7%,并且高突變組pfs有延長的趨勢。

  比較治療6周后和治療前的ctdna水平,4名升高的患者在100天之內出現疾病進展。而治療后下降的患者療效相比更為顯著。

  研究意義

  該研究利用多種分子檢測方法,系統地展示了對免疫治療敏感的晚期胃癌患者的分子特征,篩選出一系列可能預測免疫治療敏感性的分子標記物,研究結果對于臨床工作有較大的啟發意義。

  該研究的最大亮點在于首次臨床驗證了ebv(+)胃癌患者對免疫治療的高度敏感性。6名ebv(+)患者全部有效,療效持續時間達到8.5個月,并且其中5名患者沒有攜帶大量腫瘤突變負荷,提示ebv(+)胃癌與msi-h胃癌具有完全不同的特點,兩類患者人群基本沒有重合。

  ebv(+)胃癌常常攜帶中-低突變負荷、pd-l1高表達,而msi-h的患者具有高突變負荷、pd-l1高表達的特點。ebv狀態是獨立于msi狀態和腫瘤突變負荷,能夠額外篩選出一組免疫治療獲益人群的分子標記物。

  eb病毒相關胃癌(ebvagc)約占胃癌整體的10%,即采用原位雜交法能夠在胃癌細胞中檢測到ebv編碼rna(eber)的一類亞型。ebvagc男女發病率約為2:1,且60歲以下患者多見,常發生于近端胃,如賁門、胃底、胃體等處。腫瘤形態上多形成潰瘍型腫瘤,通常為中低分化。

  ebvagc具有獨特的分子特征,包括dna過甲基化和pd-l1高表達等,提示ebv能夠作為預測免疫治療效果的標記物[5]。根據該研究的結果,ebv狀態應該在胃癌患者中作為常規檢測。

  病理上將ebvagc 分為三種類型:

  淋巴上皮瘤樣腫瘤(lymphoepithelioma-like carcinoma ,lelc),特點為廣泛淋巴細胞浸潤,淋巴細胞數目超過腫瘤細胞;

  克羅恩病樣淋巴反應的腫瘤(crohn’s disease-like lymphoid reaction,clr),定義為腫瘤邊緣有≥3個具有活性生發中心的淋巴濾泡;

  傳統類型的腺癌,定義為腫瘤中浸潤散在淋巴細胞,缺少淋巴濾泡結構或每張切片中只有1-2處淋巴細胞聚集[6]。

  第二, pd-l1陽性(cps≥1)作為療效標記物的問題在于,其選擇的人群過于寬泛,敏感性和特異性都不夠高。根據本文的數據,單獨檢測ebv、msi狀態、腫瘤突變高負荷(ml-h)、pd-l1、非間葉亞型的陽性預測值分別為100%、85.7%、87.5%、50%和30.8%,陰性預測值分別為83.6%、83.3%、85.1%、100%和100%。

  如下面的示意圖所示,msi-h、腫瘤突變高負荷和ebv(+)胃癌患者通常同時高表達pd-l1,因此檢測這些指標相當于在pd-l1陽性人群中又細分出了三個獲益可能性更高的亞組。

  另外,該研究中間葉細胞亞型的患者有效率為0,其中有部分病例pd-l1陽性,意味著利用間葉細胞亞型這一標記物,能夠從pd-l1陽性患者中剔除一部分肯定無法獲益的人群。

  該研究結果提示組合檢測上述標記物,能夠增加我們對晚期胃癌免疫治療的把握性。

  第三點啟示在于ctdna作為療效標記物的應用。ctdna是一種近乎無創的血液標記物,攜帶著豐富的腫瘤基因信息,本篇研究探索了采用73基因panel測序法估測ctdna中突變負荷,結果顯示血漿與組織檢測結果的相關性較好,并且ctdna高突變負荷的人群免疫治療有效率明顯高于中-低突變負荷人群。

  如果能夠通過對ctdna進行部分基因panel測序,對腫瘤突變負荷進行準確估測,那么將實現無創、動態地預測患者對免疫治療的反應。但是這一方法無法篩選出ebv(+)患者,因為ebv(+)胃癌患者一般為中-低突變負荷人群。

  與此同時,應注意到本文的局限之處在于樣本量有限,其中的亞組如ebv(+)和msi-h的患者例數僅有6例和7例,因此免疫治療對這類胃癌患者的實際療效必然不會像文中那么顯著,必須在大樣本人群中進一步驗證才能得到更加準確的結果。

  另一方面,對ctdna進行部分基因panel測序估測整體突變負荷,目前仍在探索階段,不同檢測公司使用的檢測方法和數據庫均有差別,因此仍需謹慎地解讀這部分結果。

  第三,該研究數據中沒有涵蓋pd-l1陰性但免疫治療仍然有效的患者,提示可能仍需要新的涉及不同機制的標記物加入,從而更加優化標記物組合。

胃癌

氟尿嘧啶紫杉醇

常見癥狀:胃納減退 食欲較差

并發癥狀:幽門梗阻 腹膜炎

相關檢查:胃部檢查 腫瘤篩查

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  • 胃癌晚期沒有擴散,還沒有治療,打算治療,
  • 胃癌什么時候能做化療呢?
  • 您好,請問胃癌做完全胃切除手術后飲食需
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