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實習醫生日記之頑固失眠

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肺癌患者使用PD-1抑制劑,需要注意這十大問題!

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摘要:免疫治療近幾年已成為醫療界的熱點那么關于免疫治療藥物我們應該了解什么肺癌患者在使用時又需要注意哪些問題呢

  來源丨醫學界腫瘤頻道

  肺癌在中國不論是發病率還是死亡率,排名都是第一, 并且初診的晚期肺癌患者占到55%,這意味著超過半數的患者失去了早期根治機會,而晚期肺癌的五年生存率不到5%。

  值得關注的是,近幾年醫療圈大熱的免疫治療,將晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%,翻了整整3倍,這項來自美國癌癥研究協會(aacr)年會的數據,讓不少患者乃至醫生為之振奮。免疫療法正在逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌的“特效”藥物。

  隨著pd-1令人驚艷的臨床數據越來越多,不少肺癌患者將最后的希望給予這款已經加速在國內獲批上市的“抗癌神藥”上。事實上,pd-1具體使用情況卻頗為復雜,在用藥過程中有不少“坑”在等著,輕則費錢費事,重則耽誤治療影響救治結果。

  因此,本文總結了免疫治療的十大常見問題,僅供參考。


  1 目前獲批用于肺癌的免疫治療藥物有哪些?

  現在已有四種免疫療法藥物被批準用于肺癌。pembrolizumab,nivolumab和atezolizumab被批準用于已經轉移到肺以外的其他器官的肺癌患者。pembrolizumab也被批準與化療聯合用作轉移性非小細胞肺癌的一線治療藥物。

  最近,在2018年2月,durvalumab被批準用于iii期無法手術,放化療后病情沒有進展的非小細胞肺癌患者,這些患者的目標是盡可能延緩癌癥的進展。


  2 哪些肺癌患者適合使用pd-1?

  國際上已經將免疫治療納入肺癌治療的指南。最新nccn(美國國立綜合癌癥網絡)指南推薦符合下列情況的患者使用pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑:

  當pd-l1表達≥50%的egfr/alk/ros1(原癌基因1酪氨酸激酶)基因突變陰性患者,一線可以直接選用 pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑,或在化療、靶向治療失敗的二線及三線治療上都可以使用 pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑。

  對于ros1重排陽性的患者,一線推薦靶向藥物,疾病進展后可以進行pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑治療。

  此外,相關研究證實,kras基因突變型、egfr基因正常型、吸煙者pd-1效果更好!


  3 pd-1治療肺癌的臨床效果究竟如何?

  面對致死率第一的肺癌,免疫治療無論在單藥治療、還是聯合治療亦或是新輔助治療都未讓我們失望過,不斷帶來驚艷的臨床數據,

  一線治療:部分肺癌驅動基因陰性患者帶來新的生存希望

  臨床研究證實,pd-l1陽性表達≥50%且egfr(表皮生長因子受體)和alk(間變性淋巴瘤激酶基因)突變陰性的患者,一線治療使用pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑,比起傳統化療,一年總生存率從54%提高到70%。

  中位無進展生存期由6個月上升到10.3個月,嚴重不良反應發生率從化療的53%降至27%。

  二線治療:延長鱗癌和非鱗癌患者生存期,減少不良反應

  臨床上對鱗癌和非鱗癌二線治療的效果和安全性都進行了研究。跟化療相比,鱗癌患者使用pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑治療,中位生存期由6個月提升到了9.2個月。死亡風險降低了41%,嚴重不良反應發生率由55%降低到7%。

  而對于非鱗癌的患者,相比化療,死亡風險下降了27%。嚴重不良反應發生率也從54%降至10%。

  由此可見,pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑在多種分型肺癌的臨床治療中都有良好的生存改善和較好的耐受性,上述研究結果將對目前肺癌臨床治療格局產生深遠的影響,也為飽受病情折磨的腫瘤患者帶來新的生存希望。


  4肺癌患者如何預測pd-1的療效?

  pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑開啟了肺癌治療模式的新篇章,給肺癌患者提供了更多的治療選擇。那么,到底什么樣的患者適合使用pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑呢?

  事實上,為了更好的實現治療效果,臨床實際應用pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑前,一般會先檢測患者的一些特定生物標記物,檢測的結果可以一定程度上預測腫瘤免疫治療的療效,幫助醫生選擇最合理的治療方案。目前臨床上主要以腫瘤組織的pd-l1表達作為篩選患者的主要生物標記物。

  值得注意的是,pd-l1表達的檢測主要針對的非小細胞肺癌中的非鱗癌患者。

  目前的臨床研究結果顯示,pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑對鱗癌的治療同樣有良好效果,但pd-l 1的表達與療效無相關性,因此鱗狀非小細胞肺癌患者無需進行檢測。

  此外,pd-l1雖然是目前主流的生物標記物,但多方面的因素導致單一的pd-l1表達水平作為療效預測,仍然存在不確定性。

  因此,除pd-l1以外,pd-l2、tils(腫瘤浸潤淋巴細胞)、ifn-γ(γ-干擾素)、bim(淋巴細胞瘤-2相互作用的細胞凋亡調節因子)、體細胞基因突變的負荷和mmr(dna錯配修復)基因缺失等也可能是pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑的潛在預測標志物,還在等待臨床研究進一步的探索。

  (1) pd-l1表達

  pd-1與pd-l1如同一對“情侶”,其中pd-1位于免疫細胞的表面,而pd-l1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結合,負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”,從而不再對其進行攻擊。

  研究發現,當腫瘤細胞表面有pd-l1的表達,那么使用pd-1抑制劑或者pd-l1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加,所以,腫瘤組織中pd-l1的表達情況,就成為預測pd-1/pd-l1抑制劑有效率的一個指標。

  在非小細胞肺癌的臨床實驗中,人們發現,如果腫瘤組織中pd-l1的表達率超過50%,pd-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤,而如果pd-l1的表達率>1%,免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。

  (2) msi(微衛星)檢測

  微衛星不穩定性是我們身體中基因的一種病態情況,與腫瘤的發生密切相關。

  研究表明,如果腫瘤組織中微衛星處于高度不穩定的狀態,即msi-h,使用pd-1抑制劑的有效率高于微衛星不穩定性低的狀態(msi-l)和微衛星穩定的狀態(mss)。所以,msi-h就成為了預測pd-1抑制劑的一個重要的生物標志物。

  (3) 腫瘤基因突變負荷(tmb)檢測

  腫瘤突變負荷高,從免疫治療中獲益的概率就大。在checkmate-032臨床研究中,按照tmb高低劃分成tmb高、tmb中、tmb低三類病人,在接受聯合治療的人群中,三組的有效率分別為62%、20%、23%;而三組的中位總生存期,分別為:22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月,相差6倍!所以,tmb也是預測pd-1抑制劑的一個重要的生物標志物指標。

  (4) 腫瘤浸潤淋巴細胞(til)檢測

  通過免疫組化染色(cd3、cd4、cd8等),可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多,pd-1抑制劑的有效率越高。


  5 肺癌患者應該接受多長時間的pd-1治療?

  許多患者認為pd-1是種神藥,仿佛一針下去就可以藥到病除。所以,大家在用藥決策上,是能拖就拖。要么嘗遍世間能用的其他藥,要么問遍身邊的所有醫生,只有當藥物無效、患者身體嚴重衰弱的時候,才匆匆忙忙選擇pd-1 。

  殊不知,為時已晚。

  pd-1作為免疫療法,調動的是人自身的免疫機能對抗癌細胞,這一般都需要2個月的時間才能生效(小概率可以是1.3-1.5個月)。而且在這生效時間之前,腫瘤有可能是會持續生長的!

  在對許多患者隨訪中發現,有相當一部分患者,拖到患者肝腎功能損傷、生活無法自理了,才開始考慮用藥治療,卻已經錯過了最佳治療時機,醫生在評估情況后,也只能遺憾地拒絕用藥治療。

  同時,也有一部分患者,正因為沒有留夠充足的時間,在藥物生效之前就已經堅持不住了,令人唏噓。

  所以,給大家兩個建議:

  1、 當斷則斷,盡快找到身邊最有經驗的醫生,做出決策;

  2、 不要等到化療到身體很差的時候,才選擇pd1。


  6 哪些肺癌患者不適合接受pd-1治療?

  1、 間質性肺炎:免疫性疾病,不用說啦,肯定不能用。用完大概率會害了病人,所以三思三思再三思!

  2、 肝腎功能不全:這個應該很容易理解。不過如果肝癌或者腎癌的患者,這里功能不全的定義需要重新評估。這種評估需要專業的醫生來判斷!

  3、 生活難以自理:這個,都已經到這個狀況,病人應該已經很嚴重了。既受不了病情進展的兩個月,也受不了藥物聯用的副作用。所以建議還是把重心放在提高生活質量上吧。

  小細胞肺癌患者可不可以使用pd-1?

  答案是可以。如果pd-1表達是陽性的話,可以嘗試帕博利珠單抗。如果pd-1表達是陰性的話,只可以用納武利尤單抗。綜合來說,小細胞肺癌建議用納武利尤單抗。

  當然,還有個豪華組合 納武利尤單抗+帕博利珠單抗,這個就不在這里多說了,費用高出20萬。


  7 pd-1副作用大么?是否會引起免疫風暴?

  在受控環境下的用藥是安全的,常見副作用就是皮疹、發熱等,對癥治療即可。常見的流感樣癥狀:對癥處理即可,比如退燒、止痛、多休息等。

  皮疹:可以用一點尿素軟膏、氫化可的松軟膏。

  甲狀腺問題:可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物,甲減可以補充優甲樂。

  免疫性炎癥,如肺炎、肝炎、腸炎等:需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素,如地塞米松、潑尼松、甲強龍等,對于病情較重的,還需要加上環磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

  發生細胞因子風暴的患者:需要及時使用il-6抗體,托珠單抗。

  所以,用藥前的評估很重要,這是個技術活,要找有經驗的醫生來(我說的是有pd-1治療經驗的醫生),很多人無所謂,以為買到藥,就跟靶向藥一樣,一天吞一片就好了,根本不是這樣子的!兩個關鍵點:

  1、 用藥前的評估

  2、 用藥期間副作用的處理

  這時候好醫生的作用有多大,有碰到持續發燒、乏力又手足無措的患者最清楚了。

  沒有經過評估就自己買藥來用,就是拿自己性命開玩笑。

  8 關于pd-1的價格

  目前,納武利尤單抗獲批上市為國內腫瘤患者帶來了福音,但價格也再次成為牽動國民神經的焦點話題。

  根據fda在2016年9月批準修改后的納武利尤單抗給藥方案,非小細胞肺癌患者按照“240mg/次,每2周1次”給藥,直至疾病進展或出現不可耐受毒性。納武利尤單抗 240mg規格在美國的定價大約是6500美元,治療1年的成本大約為16.9萬美元(約108萬元)。

  若納武利尤單抗能把價格定在美國的1/10,即10萬元/年,國家醫保應該非常樂于覆蓋,患者也會欣喜若狂,但可能性非常低。外界對納武利尤單抗中國定價的猜想也多集中在40-60萬元/年之間。

  國產信達制藥提交的第一款國產pd-1抑制劑,價格或許每年10萬元。加上百時美以及這次默沙東的pd-1抑制劑,2018年可能會有三款pd-1抑制劑在國內上市,價格將大幅度下降。希望造福更多的腫瘤患者。


  9 如果pd-1起效,應該用多長時間?

  目前國內外,標準的方案是:手術或同步放化療后,鞏固性、輔助性使用的患者,pd-1抑制劑建議用滿1年;而晚期的、全身轉移的患者,建議用滿2年。

  然而,越來越多的證據支持,使用pd-1抑制劑滿6個月,且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解(腫瘤縮小超過30%以上)的患者,可以再鞏固2-3次后,酌情停藥或調整劑量和間隔。


  10 pd-1耐藥后應該怎么辦?

  pd-1抑制劑有效的病人,一般療效持久;但是,目前已經觀察到30%左右的患者,出現了疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵,主要是兩點:

  首選,如果可能,可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位,進行穿刺活檢和深入的免疫分析,找到耐藥的原因,根據原因治療。比如,有的病人是由于tim-3、lag-3或ido代償性高表達;那么選擇,pd-1抑制劑聯合tim-3抑制劑、lag-3抗體、ido抑制劑,就是最好的治療方案。

  其次,對于不能明確耐藥原因的患者,可以結合具體病情,選擇最佳的聯合搭檔,逆轉耐藥,延長生存期;或者,更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。

  最后,也是最重要的一點:越來越多的證據支持,pd-1抑制劑這類免疫治療,應該在患者一般情況比較好,腫瘤負荷比較小的時候,盡早用。

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