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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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2018年6月Science期刊不得不看的亮點研究

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摘要:年月日生物谷年月份即將結束了月份期刊又有哪些亮點研究值得學習呢小編對此進行了整理與各位分享揭示局部的細胞集體行為誘導細胞記憶機制細胞命運決定在脊椎動物免疫系統的運作中起著核心作用建立有效的獲得性免疫反應取決于初始細胞
2018年6月30日/生物谷BIOON/---2018年6月份即將結束了,6月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢?小編對此進行了整理,與各位分享。

1.Science:揭示局部的細胞集體行為誘導T細胞記憶機制
doi:10.1126/science.aaj1853

細胞命運決定在脊椎動物免疫系統的運作中起著核心作用。建立有效的獲得性免疫反應取決于初始T細胞(naïve T cell)在識別同源抗原(cognate antigen)后分化成各種類型的效應T細胞(effector T cell)和記憶T細胞(memory T cell)以及這些細胞群體之間的 適當平衡。許多研究已表明當更多的T細胞參與這種免疫反應時,效應T細胞和中樞記憶T細胞(central memory T cell)之間的平衡向有利于中樞記憶T細胞的方向轉變。這種觀察結果具有群體感應(quorum sensing)---細胞對它們的群體密度作出反應的能力---的特征 。然而,驅動T細胞中的這種行為的機制仍然是難以捉摸的。
2018年6月Science期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Science, doi:10.1126/science.aaj1853。
在一項新的研究中,來自以色列魏茲曼科學研究所和英國倫敦大學學院的研究人員在體內和體外觀察到在較高的細胞密度下,祖細胞中樞記憶T細胞(progenitor central memory T cell, pTCM)的分化增加了。然而,活化的T細胞快速形成密集動態細胞簇(dense dynamic cluster),從而很難區分這種密集動態細胞簇中的局部相互作用和通過可溶性因子進行的全局長程相互作用開來。為了克服這種困難,這些研究人員使用活細胞成像來追蹤微孔陣列中培養的細胞增殖和分化。這種微培養系統允許對相互作用的T細胞和它們在T細 胞活化后的狀態進行精確控制和監測。持續地跟蹤分化和增殖使得他們能夠研究細胞集體行為(cellular collectivity)的機制及其對記憶分化的影響。相關研究結果發表在2018年6月15日的Science期刊上,論文標題為“Induction of CD4 T cell memory by local cellular collectivity”。

這些研究人員首先利用RNA測序和體內實驗證實在他們的細胞培養物中早期形成的pTCM細胞顯示出業已確定的中樞記憶T細胞特征。接著,他們利用這種微培養系統發現了pTCM細胞的分化速率取決于單個微孔內的細胞數量:當局部的相互作用細胞的數量高于一個閾值時, 這種分化速率會顯著增加。進一步的分析表明細胞遵循一種通用的分化軌跡,也依此它們的分化速率持續地受到相互作用的細胞的瞬時數量而不是簡單地由最初存在于每個微孔內的細胞的數量或細胞分裂的數量的調節。通過將實驗操作和計算機模擬相結合,他們證實這 種觀察到的細胞集體行為涉及簇集在一起的T細胞對細胞因子IL-2和IL-6的敏感性增加了。

2.Science:開發出人工智能驅動的鬼影細胞測定儀,不用產生圖像就可高通量識別和分選細胞
doi:10.1126/science.aan0096

在一項新的研究中,日本研究人員發明了一種新的細胞識別和分選系統,并稱之為鬼影細胞測定儀(Ghost Cytometry)。這種系統將一種新的成像技術與人工智能(AI)結合在一起以史無前例地高通量速度識別和分選細胞。他們希望他們的方法將用于識別和分選在患者 血液中的循環癌細胞、能夠加速藥物發現和改進基于細胞的醫學療法的療效。相關研究結果發表在2018年6月15日的Science期刊上,論文標題為“Ghost cytometry”。

在這項研究中,這些研究人員證實鬼影細胞測定儀能夠分選至少兩種不同類型的具有相似大小和結構的細胞,而且很少發生分選錯誤。鬼影細胞測定儀能夠以每秒1萬多個細胞的速度識別細胞,并且以每秒數千個細胞的速度對細胞進行分類。現存的細胞分選機器不能夠區 分具有相類似形狀的細胞類型。人類專家借助顯微鏡通常以每秒少于10個細胞的速度識別和分選細胞,而且有時還具有較差的準確度。

鬼影細胞測定儀的名稱是指這種技術分析最小光波數據的獨特方式,它無需將任何光數據轉換為圖片;它是一種不產生圖像的成像技術。當前的識別不同類型細胞的方法依賴于這些細胞的顯微圖片,隨后計算機圖像識別程序或人類觀察者基于這些顯微圖片對這些細胞進 行分類。依賴于完整的圖像使得實時高通量的細胞分選成為一種難以實現的目標。

在鬼影細胞測定儀中,每次一個細胞通過單個像素檢測相機下方的狹窄通道,這個像素檢測相機檢測每個細胞發出的熒光。這種對光波的理解無需將它們轉換成完整的圖像,這就使得鬼影細胞測定儀成為一種不產生圖像的視覺系統。配備有機器學習算法的電路與單個像 素檢測相機連接在一起,并且學習每種細胞類型的獨特光波模式以便在10微秒內識別細胞。這種電路隨后發送電信號來推動細胞根據它們的類型進入正確的分選通道。

3.Science:移除一段非編碼DNA竟可改變哺乳動物的性別
doi:10.1126/science.aas9408

在一項新的研究中,來自英國弗朗西斯克里克研究所、阿伯丁大學、美國西北大學和法國蒙彼利埃大學的研究人員發現如果雄性小鼠缺乏一個不含任何基因的DNA區域,那么它們會長出卵巢而不是睪丸。這項研究可能有助于揭示人類性別發育障礙,其中至少一半人類性別發育障礙病例具有未知的遺傳原因。相關研究結果于2018年6月14日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9”。

哺乳動物會發育出卵巢,并變成雌性,除非早期的性器官在發育的關鍵階段表達足夠的SOX9蛋白。SOX9導致這些早期的性器官變成睪丸,睪丸隨后指導胚胎的其余部分變成雄性。所產生的SOX9數量最初是由位于Y染色體上的Sry基因編碼的SRY蛋白控制著的。 這就是為什么具有一條X染色體和一條Y染色體的雄性動物通常會發育出睪丸,而具有兩條X染色體的雌性動物則不會如此。

這項研究提供證據證實一個被稱作增強子13(enhancer 13, Enh13)的小DNA片段與Sox9基因相隔50萬多個堿基,在合適的時刻促進SOX9蛋白產生,從而觸發睪丸發育。當這些研究人員通過遺傳手段剔除雄性小鼠(XY)的Enh13時,它們發育出卵巢和雌性生殖器。

4.Science:揭示對酒精成癮的分子機制
doi:10.1126/science.aao1157; doi:10.1126/science.aau0668

在一項新的研究中,來自美國和瑞典的研究人員將大腦中的分子變化與成癮中至為重要的行為(比如選擇藥物而不是替代性的獎勵)關聯在一起。他們開發出一種方法,讓大鼠學習通過按壓杠桿來獲得酒精溶液。為了更好地捕捉成癮如何讓個體選擇酒精而不是其他的獎勵,這些研究人員給大鼠提供替代酒精的糖水。當這些大鼠能夠在酒精和糖水之間進行選擇時,它們中的大多數都停止為了獲得酒精所付出的努力,而是選擇了糖水。但是有15%的大鼠繼續選擇酒精,即便當它們能夠獲得另外一種獎勵時,也是如此。這個比例與對酒精成癮的人所占的比例相類似。相關研究結果發表在2018年6月22日的Science期刊上,論文標題為“A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward”。
2018年6月Science期刊不得不看的亮點研究 圖片來自WP:NFCC#4。
為了研究大鼠中類似成癮的行為背后的機制,這些研究人員測量了大腦五個區域中數百個基因的表達。他們發現的最大差異存在于杏仁核中,其中杏仁核在情感反應中起著重要的作用。在那些選擇酒精而不是糖水的大鼠中,特別地,一個基因的表達水平低得多。這個基因的表達產物是GAT-3蛋白。GAT-3是一種轉運蛋白,有助于維持神經細胞周圍的低水平抑制性信號物質---γ-氨基丁酸(GABA)。這一發現與之前的研究---當大鼠產生酒精依賴性時,這些之前的研究鑒定出杏仁核中的GABA 信號發生變化---一致。

最終,像這樣的動物發現的重要性取決于它們反映人類發生情況的程度。為了確定是否屬于這種情況,這些研究人員與美國德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員合作,分析了已故人類的大腦組織中的GAT-3水平。在記錄有酒精成癮的人體中,杏仁核區域中的GAT-3水平低于對照個體。

5.Science:重磅!發現控制大腦可塑性的基本規則
doi:10.1126/science.aao0862

我們的大腦具有很高的靈活性或“可塑性”,這是因為神經元能夠通過與其他的神經元建立新的或更強的連接來做新的事情。但是,如果一些連接得到強化,那么神經科學家們就會推理神經元必須進行相應地抵消,以免它們接收到過多的輸入信號。在一項新的科學研究中,來自美國麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所的研究人員首次證實了這種平衡是如何實現的:當一個被稱為突觸的連接得到強化時,緊鄰的突觸基于一種至關重要的被稱作Arc的蛋白的作用而發生減弱。相關研究結果發表在2018年6月22日的Science期刊上,論文標題為“Locally coordinated synaptic plasticity of visual cortex neurons in vivo”。論文通信作者為皮考爾學習與記憶研究所神經科學教授Mriganka Sur。論文第一作者為Sur實驗室博士后研究員Sami El-Boustani 和Jacque Pak Kan Ip。

在一個關鍵的實驗中,這些研究人員通過改變神經元的“感受域(receptive field)”---神經元作出反應的視野區域---來誘導可塑性。神經元通過位于它們的分枝樣樹突的小棘表面上的突觸接受輸入。為了改變一個神經元的感受域,他們在屏幕上給小鼠顯示了與這個神經元的初始感受域不同的靶區域,隨后密切地監測它的突觸發生的變化,他們精確地找到了與這個神經元相關的樹突棘。每當這個靶區域處于他們想要誘導的新的感受域位置時,他們通過在小鼠視覺皮層內閃現藍光來加強這個神經元的反應,就像另一個神經元那樣觸發額外的活性。這個神經元已經基因改造,能夠被閃現的藍光激活,這種技術被稱為“光遺傳學(optogenetics)”。

在觀察到這種新規則發揮作用后,這些研究人員仍然渴望了解神經元如何遵守它。他們使用一種化學標簽來觀察突觸中的關鍵性的“AMPA”受體如何發生變化,并觀察到突觸擴大和強化與更多的AMPA受體表達相關,而突觸縮小和減弱與更少的AMPA受體表達相關。

蛋白Arc調節AMPA受體表達,因此這些研究人員意識到他們必須追蹤Arc才能完全理解發生了什么。Sur說,問題在于,從來沒有人在活著的動物的大腦中做到這一點。

利用這種化學標簽,這些研究人員能夠觀察到發生強化的突觸被發生減弱的富含Arc表達的突觸包圍著。Arc水平下降的突觸能夠表達更多的AMPA受體,而相鄰樹突棘中的Arc水平增加導致這些突觸表達更少的AMPA受體。

6.Science:重大進展!血液測試可預測孕婦早產
doi:10.1126/science.aar3819

在一項新的研究中,來自美國斯坦福大學、賓夕法尼亞大學、阿拉巴馬大學和丹麥國家血清研究所的研究人員開發出一種針對孕婦的新型血液測試方法,該方法能夠檢測她們的胎兒是否會早產,檢測準確性為75%~80%。這種技術也可用于估計胎兒的胎齡(gestational age)或母親的預產期(due date),而且估計結果與超聲波檢查一樣可靠,但要比后者便宜。這種測試方法可能有助減少與早產相關的問題。相關研究結果發表在2018年6月8日的Science期刊上,論文標題為“Noninvasive blood tests for fetal development predict gestational age and preterm delivery”。論文通信作者為斯坦福大學生物工程與應用物理學教授Stephen Quake博士和斯坦福大學醫學院客座教授Mads Melbye博士。論文第一作者為前斯坦福大學博士后學者Thuy Ngo博士和斯坦福大學研究生Mira Moufarrej。
2018年6月Science期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Tom Mallinson/Wikipedia。
這種測試方法通過評估母體血液中的無細胞RNA(cell-free RNA)水平來測量母體、胎盤和胎兒基因的活性。這些研究人員使用妊娠期間收集的血液樣品,以便鑒定出哪些基因提供關于胎齡和早產風險的可靠信號。

這種胎齡測試方法是通過研究一組31名丹麥婦女在整個懷孕期間每周提供的血液開發出來的。這些女性都是足月妊娠。這些研究人員利用來自其中的21名女性的血液樣品構建出一種統計模型,這種模型鑒定出9種由胎盤產生的可預測胎齡的無細胞RNA,并利用剩下的10名女性的血液樣品來驗證這種模型。這種模型給出的胎齡估計值在大約45%的時間里是準確的,這與懷孕頭三個月的超聲波檢查的胎齡估計結果(準確率為48%)相當。

為了弄清楚如何預測早產,這些研究人員使用了來自38名有早產風險的美國女性的血液樣品,其中這些女性之前已發生過早期子宮收縮或早產。這些女性在她們懷孕第二個三個月或末三個月期間提供了血液樣品。在這組女性中,13名女性早產,其余的25名女性足月分娩。這些研究人員發現來自母體和胎盤的7個基因產生的無細胞RNA水平能夠預測哪些妊娠會提前結束。

Moufarrej說,“大多數是母體基因。我們認為正是母體發出一種信號表明她準備分娩了”,并指出這些預測早產的基因不同于那些提供胎齡相關信息的基因。

這些研究人員需要在更大的孕婦群體中驗證這種新的測試方法,然后才能讓它廣泛地使用。 Quake指出,2008年他的團隊開發出的檢測唐氏綜合征的血液測試方法(PNAS, 21 October 2008, doi:10.1073/pnas.0808319105)如今每年在300萬多名孕婦中使用。

7.Science:更大的人類大腦優先擴張它的思考區域,但也為此付出代價
doi:10.1126/science.aar2578; doi:10.1126/science.aat8948

一些人的大腦大小幾乎是其他人的兩倍,但是這是如何發生的呢?在一項新的研究中,來自美國、英國和加拿大的研究人員整合了3000多人的大腦掃描數據,發現這些大小的差異與大腦的形狀和組織方式有關。大腦越大,皮層中的思考區域增長就會占據更多的面積,這 樣的代價是皮層中的低級情感、感官和運動區域增長相對較慢。這反映了進化和個體發育中觀察到的大腦變化模式---高級區域顯示出最大的擴張。他們還發現將高擴張區域與神經元之間的更高連接和更高的能量消耗相關聯在一起的證據。相關研究結果于2018年5月31日 在線發表在Science期刊上,論文標題為“Normative brain size variation and brain shape diversity in humans”。論文通信作者為美國家心理衛生研究所(National Institute of Mental Health, NIMH)的Armin Raznahan博士。論文第一作者為Paul Reardon和 Jakob Seidlitz。圖片來自NIMH Developmental Neurogenomics Unit。

為了明確人類大腦的組織結構如何與它們的大小存在關聯,這些研究人員分析了來自費城神經發育隊列(Philadelphia Neurodevelopmental Cohort)、NIMH內部項目樣品(NIMH Intramural Research Program sample)和人類連接組計劃(Human Connectome Project) 的青年人核磁共振成像大腦掃描數據。

在較大的大腦中顯示出相對較多擴張的皮層區域位于皮層分層結構的頂部,并且在功能上、在微觀結構上和在分子水平上專門用于整合來自較低級皮層區域的信息。Raznahan提出,由于這個主題貫穿了進化、發育和個體間的差異,它看起來是一個根深蒂固的生物學特征 。

Raznahan解釋道,“并非所有的皮層區域都是平等的。高擴張區域的生物成本似乎更高。這些額外組織的生長需要生物學上的‘資金投入’。這些區域似乎比較貪婪地消耗能量;它們要比低擴張區域使用相對更多的含氧血液。與能量代謝有關的基因表達在這些區域中更 高。它是代價高昂的,畢竟除非投入能獲得回報,不然大自然不可能進行這樣的投入。”

8.Science:重磅!開發出感知壓力和讓分離的蟑螂腿移動的人造神經
doi:10.1126/science.aao0098; doi:10.1126/science.aat3125

盡管可能是了不起的工程技術,但當今的假肢裝置可能無法讓人類大腦感到滿意。瑞典隆德大學神經生理學家Henrik Jörntell 說,“如果你有一只假手. . .你能夠以一種非常粗暴的方式控制它,但它沒有給出任何反饋,那么它對病人來說就變成了更大的精神負擔,并且他們通常在一段時間后會將他們的假體放到架子上。”

但是,在一項新的Jörntell沒有參與的研究中,他看到了有朝一日解決這種問題的可能性。在這項研究中,來自美國斯坦福大學、中國南開大學、韓國首爾國立大學和慶熙大學的研究人員報道了首個能夠檢測壓力的人造神經,在將這種人造神經連接到蟑螂的一只分離的腿上后,它甚至能夠讓這只分離的腿移動。這些作者們提出類似的傳感器可能有朝一日整合到假肢中,從而使得它們能夠向用戶傳遞觸摸信息。相關研究結果發表在2018年6月1日的Science期刊上,論文標題為“A bioinspired flexible organic artificial afferent nerve”。

為了開發這種裝置,Lee的研究團隊與斯坦福大學化學工程師Zhenan Bao合作,將三種組分組合成一種幾厘米長的扁平柔性片材,這三種組分分別為由有機聚合物、碳納米管和金電極制成的壓力傳感器;將這種傳感器的輸入轉換為電脈沖的環形振蕩器;將來自多個環形振蕩器的輸入組合成電流的晶體管。Bao說,“當我們構建一個系統時,如果一個部件的行為不符合它的要求,那么整個系統就會失敗。最具挑戰性的地方在于真正地讓所有這三個部件以一種緊密結合的方式一起發揮作用,并能夠真正地展示一種功能。”

Bao說,“我們仍處于開發能夠被整合到假體皮膚中的人造神經系統的早期階段。”人體皮膚“能夠檢測熱量、能夠檢測振動、壓力和各種不同形式的力。要真正模仿我們的皮膚. . .我們需要整合其他的傳感器,提高我們能夠實現的整合度,并進一步提高這種裝置的穩定性和可靠性。”

9.Science:重磅!發現重寫創傷記憶的神經元
doi:10.1126/science.aas9875; doi:10.1126/science.aau0035

對創傷經歷的回憶會導致精神健康問題,如創傷后應激障礙(PTSD),這會破壞一個人的生活。據估計,當前將近三分之一的人會在他們生命中的某個時刻遭受恐懼或應激相關的障礙。如今,一項新的研究在細胞水平展示了一種療法如何能夠治療長期的創傷記憶。相關 研究結果發表在2018年6月15日的Science期刊上,論文標題為“Reactivation of recall-induced neurons contributes to remote fear memory attenuation”。論文通信作者、瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)教授Johannes Gräff說,“我們的研究結果首次揭示了讓 成功治療創傷記憶變得可能的過程。”

在治療創傷記憶領域,對恐懼衰減(fear attenuation)是否涉及通過新的安全記憶痕跡(memory trace of safety)或將原始的恐懼記憶痕跡(memory trace of fear)重寫為安全記憶痕跡來抑制原始的恐懼記憶痕跡,人們長期以來爭論不止。

在這項研究中,這些研究人員發現大腦中的遠程恐懼減弱與一組參與儲存這些記憶的神經元的活性相關聯。通過在小鼠體內開展研究,他們發現這些神經元位于大腦海馬體中的一個被稱作齒狀回的區域。海馬體參與對恐懼記憶的編碼、回憶和減少。

這項研究中使用的小鼠經過基因修飾后攜帶著一種“報道基因”,這種報道基因產生可識別的和可測量的信號的--比如一種熒光蛋白,用于追蹤神經元活性。通過開展讓這些小鼠產生持久性創傷記憶的恐懼訓練,這些研究人員首先鑒定出齒狀回中參與儲存長期創傷記憶 的神經元亞群。

這些小鼠隨后接受了減少恐懼的訓練---這類似于人類中的暴露治療,暴露治療是如今針對人類的最有效的創傷治療形式。令人吃驚的是,當這些研究人員再次觀察這些小鼠的大腦時,一些在回憶創傷記憶時有活性的神經元(也因此被稱作回憶神經元)在這些小鼠不再表 現出恐懼時仍然是有活性的。重要的是,小鼠更少地不再產生恐懼,就有更多的這些回憶神經元會重新活化。這是首次提示著相同的神經元群體可能參與儲存和減弱創傷記憶。

這些研究人員隨后在暴露治療期間降低了這些回憶神經元的興奮性,結果發現與對照小鼠相比,這些小鼠表現出較差的恐懼減少。但是,當他們降低齒狀回中的其他神經元的興奮性時,就沒有產生這種效果,這就表明齒狀回中的這些回憶神經元對恐懼減弱是至關重要的 。

10.Science:多種精神疾病之間存在相同的基因變異
doi:10.1126/science.aap8757

諸如精神分裂癥和躁郁癥之類的精神疾病(psychiatric disorder,也譯作精神障礙)經常在家人中發生。在一項新的研究中,來自美國、英國、德國、法國、中國和日本等36個國家的研究人員在遠遠超過之前針對這個主題的研究的規模上探究了這些精神疾病與大腦中的其他疾病之間的遺傳關聯性。他們確定精神疾病有許多相同的遺傳變異,而諸如帕金森病和阿爾茨海默病之類的神經疾病(neurological disorder,也譯作神經障礙)似乎存在著更加明顯的差異。這項研究對遺傳變異與腦部疾病之間的關系進行了迄今為止最為廣泛的探究。這些結果表明不同的精神疾病之間可能在分子水平上具有重要的相似性,而當前的診斷類別并沒有反映出這一點。相關研究結果發表在2018年6月22日的Science期刊上,論文標題為“Analysis of shared heritability in common disorders of the brain”。
2018年6月Science期刊不得不看的亮點研究圖片來自Evgeny Gromov/iStock。
為了研究這些腦部疾病之間的生物學重疊,這些研究人員必須依賴于遺傳學手段。就當前的這項研究而言,他們將他們的數據匯集在一起來檢查25種精神疾病和神經疾病的遺傳模式。由于每種遺傳變異僅對發生某種疾病的風險貢獻很小的百分比,因此開展這種分析就需要大量樣本以便從噪音中分離出可靠的信號。

這些研究人員對265218名患者和784643名對照者進行了全基因組關聯研究(GWAS)來測量這些疾病的遺傳重疊程度。他們還從1191588個人中檢查了腦部疾病與17種身體或認知指標(如受教育年數)之間的關系。這種數據集最終包括他們能夠確定出的研究常見腦部疾病的具有足夠樣本量的所有GWAS聯盟。

最終結果表明在不同類型的精神疾病---尤其是注意缺陷多動性障礙(ADHD)、躁郁癥、重度抑郁癥和精神分裂癥---之間存在廣泛的遺傳重疊。這些數據還顯示神經性厭食癥和強迫癥(OCD)之間以及OCD和圖雷特綜合癥(Tourette syndrome)之間存在強烈的遺傳重疊。相反,諸如帕金森病和多發性硬化癥等神經疾病似乎彼此之間以及與除偏頭痛之外的精神疾病之間存在著明顯的不同,其中偏頭痛與ADHD、重度抑郁癥和圖雷特綜合癥存在著遺傳關聯性。(生物谷 Bioon.com)

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