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前列腺癌最新研究進展(第2期)

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摘要:2018年6月30日/生物谷BIOON/---前列腺癌是指發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。2004年WHO《泌尿系統及男性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學》中前列腺癌病理類型上包括腺癌(腺泡腺癌)、導管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌。其中前列腺腺癌占95%以上,因此,通常我們所說的前列腺癌就是指前列腺腺癌。發病隨年齡而增長,其發病率有明顯的地區差異,歐美地區較高,亞洲地區發病率較低。前列腺癌的發病率
2018年6月30日/生物谷BIOON/---前列腺癌是指發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。2004年WHO《泌尿系統及男性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學》中前列腺癌病理類型上包括腺癌(腺泡腺癌)、導管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌。其中前列腺腺癌占95%以上,因此,通常我們所說的前列腺癌就是指前列腺腺癌。發病隨年齡而增長,其發病率有明顯的地區差異,歐美地區較高,亞洲地區發病率較低。前列腺癌的發病率和死亡率僅次于肺癌,位居癌癥死亡的第二位。在大多數病例中,前列腺癌在年齡較大的男性中發展緩慢,并不會導致死亡。

前列腺癌是美國男性中第二致命癌癥類型。每年有超過26000名美國男性死于前列腺癌。但是就像乳腺癌一樣,有的前列腺癌進展迅速而有的腫瘤則會存在數十年并且不會發生擴散。基于此,小編針對近年來前列腺癌研究取得的進展,進行一番盤點,以饗讀者。

1.兩篇Cell揭示非編碼DNA導致晚期前列腺癌產生治療抵抗性機制
doi:10.1016/j.cell.2018.05.037; doi:10.1016/j.cell.2018.05.036

在超過四分之三的抵抗激素阻斷療法的轉移性前列腺癌中,一個被稱作雄激素受體(AR)的治療抵抗因子的編碼基因和一個之前從未觀察過的基因開關(即促進基因表達的增強子)可能發生多次重復。這些重復以及表明增強子是活躍的表觀遺傳標志在前列腺癌接受AR靶向藥物治療后就會出現。
前列腺癌最新研究進展(第2期) 圖片來自Susanna M. Hamilton。
前列腺癌細胞中的這些遺傳變化和表觀遺傳變化與前列腺癌基因組結構發生的一種獨特而廣泛的大規模變化模式相一致,這提示著通常讓細胞基因組保持穩定的保護機制遭受破壞。相關研究結果于2018年6月14日同時在線發表在Cell期刊上,論文標題為分別“A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer”和“Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing”。這兩項研究都揭示了在治療抵抗性的轉移性前列腺癌(而不是處于早期階段的前列腺瘤)中發現的重要分子特征。這些研究還突出了這些腫瘤進化出治療抵抗性的方式并指出可能的臨床治療機會。

這兩個研究團隊的發現強化了以下的觀察結果:治療抵抗性的轉移性前列腺癌的存活和生長持續嚴重依賴于AR基因,并采用多種機制來增加它的生產和活性。他們也提出AR增強子重復充當一種對AR阻斷藥物治療產生抵抗性的生物標志物;他們主張在在前列腺癌患者的治療中增加使用全基因組測序方法;他們提供越來越多的證據表明一些轉移性前列腺癌男性患者可能從靶向癌細胞基因組不穩定的治療中受益。

2.Cell:基因CDK12失活或可讓一部分晚期前列腺癌患者受益于免疫療法
doi:10.1016/j.cell.2018.04.034

今年6月份早些時候開展的一項主要的臨床試驗首次證實免疫療法能夠用于治療晚期前列腺癌,但是僅適用于大約10%的男性患者。如今,在一項新的研究中,來自美國密歇根大學、費雷德-哈欽森癌癥研究中心、韋恩州立大學、加州大學舊金山分校、華盛頓大學和英國倫敦癌癥研究所的研究人員發現前列腺瘤具有一種獨特的遺傳變化模式的男性患者要比其他的男性患者更可能受益于免疫療法。開發檢測這種獨特的遺傳變化模式的基因測試方法可能有助于鑒定出對免疫療法作出反應的男性患者。相關研究結果發表在2018年6月14日的Cell期刊上,論文標題為“Inactivation of CDK12 Delineates a Distinct Immunogenic Class of Advanced Prostate Cancer”。

這些研究人員分析了從已發生腫瘤擴散的360名晚期前列腺癌男性患者體內收集的腫瘤DNA。他們發現7%的男性患者體內的腫瘤缺失了基因CDK12的兩個拷貝,這一特征與一種獨特的額外遺傳變化模式相關聯。具有這種遺傳變化模式的腫瘤樣品要比其他的晚期前列腺癌樣品含有更高數量的免疫細胞。它們在它們的表面上也含有更高數量的被稱作新抗原(neoantigen)的蛋白片段。這些新抗原有助于免疫系統識別腫瘤細胞。與更高數量的免疫細胞和新抗原相關的腫瘤往往更好地對免疫療法作出反應,這可能是因為免疫系統已開始識別癌癥中的蛋白片段為外來的。

在這項新的研究中,與缺失的CDK12基因拷貝相關的遺傳變化模式與其他的之前鑒定出的前列腺癌遺傳亞型不同。

3.Cancer Dis:前列腺癌應對營養匱乏有妙招 或為癌癥治療提供新思路
doi:10.1158/2159-8290.CD-17-1215

最近來自美國加州大學厄文分校的研究人員在國際學術期刊Cancer Discovery上發表了一篇文章,他們發現在營養應激的情況下,PTEN缺失的前列腺癌細胞利用巨胞飲過程維持存活和細胞增殖,并且只有在AMPK激活的情況下,PTEN的缺失才會增加巨胞飲過程的發生,表明巨胞飲過程需要AMPK的參與,同時也發現了AMPK在營養應激的情況下促進癌細胞存活的新機制。

在前列腺癌細胞中,白蛋白的攝取不需要通過巨胞飲過程,但壞死細胞碎片證實了巨胞飲囊泡的存在。同位素標記證實通過巨胞飲吞入的壞死細胞蛋白能夠為前列腺癌細胞內的新蛋白合成提供原料。壞死細胞碎片還可以維持脂質的儲存水平,這表明巨胞飲過程不僅能夠提供氨基酸還可以提供其他營養成分。

研究人員還發現非癌變的前列腺上皮細胞不會發生巨胞飲,但是人源前列腺癌類器官和移植小鼠模型都存在持續的巨胞飲過程,阻斷巨胞飲的發生則會限制前列腺腫瘤的生長。前列腺癌細胞通過巨胞飲作用攝入胞外成分是一種之前沒有得到廣泛研究的腫瘤-微環境作用方式,或可成為癌癥治療的新方向。

4.JCI:泛素化修飾讓前列腺癌更容易發生轉移
doi:10.1172/JCI96060

受體酪氨酸激酶是癌癥的重要驅動因素。除了基因的異常改變,野生型受體酪氨酸激酶的異常激活也會促進癌癥進展。但是受體酪氨酸激酶如何促進前列腺癌,隱藏其中的機制目前仍然不明確。最近來自美國貝勒醫學院的華人科學家Ping Yi等人發現一種泛素化修飾能夠導致受體酪氨酸激酶活性異常促進前列腺癌轉移。
前列腺癌最新研究進展(第2期)

在這項研究中,研究人員發現受體酪氨酸激酶上發生的非降解功能泛素化修飾能夠調節其激酶活性促進受體酪氨酸激酶介導的前列腺癌轉移。TRAF4是一個E3泛素連接酶,在發生轉移的前列腺癌中高水平表達。研究人員發現TRAF4介導的泛素化修飾是調節RTK介導的前列腺癌轉移的重要因素。

研究進一步發現受體酪氨酸激酶TrkA作為TRAF4靶向泛素化修飾的一個底物能夠促進癌細胞的侵襲,并且抑制TrkA活性可以阻止TRAF4依賴性的細胞侵襲。TRAF4能夠對TrkA的激酶結構域進行K27和K29連接的泛素化修飾,增加其激酶活性。研究表明TRAF4靶向泛素化位點發生突變可以消除TrkA酪氨酸的自磷酸化阻斷與下游蛋白的相互作用,敲低TRAF4也能夠抑制神經生長因子刺激導致的TrkA下游p38 MAPK激活以及侵襲性相關基因的表達。更進一步的結果表明,在前列腺癌病人體內TRAF4表達水平的升高與神經生長因子刺激下侵襲性相關基因表達的升高存在顯著相關性,這表明該信號軸在腫瘤發生過程中發生了顯著激活。

5.Cancer Res:人前列腺癌上調IDO1表達躲避免疫監視促進轉移侵襲
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-3752

上皮間充質轉化是上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程,在癌癥侵襲和轉移過程中發揮重要作用,然而在前列腺癌中發生上皮間充質轉化的確切機制還沒有得到完全了解。最近來自荷蘭的研究人員利用人前列腺癌組織樣本對上皮間充質轉化的機制進行了進一步的研究,相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中,研究人員在前列腺癌病人中發現了與N-cadherin表達有關的分子機制,N-cadherin的表達被認為是前列腺癌發生上皮間充質轉化的一個重要標志。他們對8個前列腺癌樣本進行了激光捕獲顯微切割(laser capture micro-dissection)獲得了相對應的N-cadherin陽性和陰性前列腺癌區域,隨后進行了RNA測序。

研究結果表明N-cadherin的表達與免疫調節變化顯著相關,其中包括IDO1(indoleamine 2,3-dioxygenase)的顯著上調。對病人樣本進行的免疫熒光染色證實了N-cadherin陽性區域中存在IDO1蛋白的表達,還出現了IDO1的代謝產物犬尿氨酸(kynurenine)。N-cadherin陽性區域還表現出CD8+ T細胞的局部減少,而具有免疫抑制性的調節T細胞(CD4+/FoxP3+)出現增加。

6.Cancer Res:清華大學學者揭示lncRNA促進前列腺癌新機制
doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0688

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是長度大于200nt不編碼蛋白質的RNA,起初認為lncRNA是基因組轉錄的“噪音”,不具有生物學功能,但近年來研究表明lncRNA參與染色體沉默、染色質修飾、轉錄激活和轉錄干擾等多種功能。長非編碼RNA NEAT1(nuclear enriched abundant transcript 1)能夠調節多種癌癥相關的細胞活動,包括細胞增殖,凋亡和遷移,但與前列腺癌的關系仍然沒有得到深入的了解。

在這項研究中,來自清華大學的研究人員證實抑制NEAT1能夠誘導DNA損傷,干擾細胞周期并使前列腺癌細胞的增殖發生暫停。他們首先對TCGA(The Cancer Genome Atlas)的前列腺癌腫瘤轉錄組數據進行挖掘,發現了一系列轉錄因子對靶基因的調控活性都依賴于NEAT1的表達水平。

CDC5L是其中一個轉錄因子,能夠與NEAT1直接結合。研究人員發現在前列腺癌細胞中沉默NEAT1能夠抑制CDC5L的轉錄活性,RNA-seq和ChIP-seq的分析結果進一步揭示了許多受CDC5L調控的潛在靶點,都受NEAT1表達水平的影響。其中一個靶點——ARGN,能夠介導NEAT1表達水平下降后產生的強烈表型,包括DNA損傷,細胞周期紊亂以及增殖過程的暫停。

7.Nat Commun:罕見細菌或能增強免疫療法治療前列腺癌的效果
doi:10.1038/s41467-018-03900-x

近日,一項刊登在國際雜志Nature Communications上的一篇研究報告中,來自美國西北大學的研究人員通過研究發現,分離自骨盆痛患者機體中的一種特殊細菌或能有效促進免疫療法治療前列腺癌患者。文章中,研究者闡明了這種特殊細菌如何直接到達前列腺組織并且誘導低水平的炎癥,促進免疫檢查點抑制劑發揮抗癌療效。
前列腺癌最新研究進展(第2期) 圖片來源:Northwestern University
本文研究中,研究人員卻發現,一種特殊的細菌或能幫助影響免疫療法在治療前列腺癌上的免疫活性。醫學博士Sarki Abdulkadir指出,我們調查了這種特殊的細菌在良性前列腺疼痛中所扮演的關鍵角色,隨后研究者從患者機體中分離到了這種目標細菌—大腸桿菌,研究者將其命名為CP1,其能夠被前列腺所吸引,并像導彈一樣靶向作用前列腺癌,誘發輕微的炎癥和疼痛,隨后研究者將CP1轉移到了多種小鼠模型中,結果發現,CP1能直接進入前列腺組織中發揮作用。

研究者表示,在前列腺中或許有介導CP1發揮作用的受體,但我們并不清楚驅動前列腺癌吸引CP1的分子機制,CP1或能發動前列腺中的免疫活性,從本質上來重編程前列腺微環境使其轉化成為便于免疫檢查點療法發揮作用的環境。在進行了一系列的實驗后,研究者發現,將CP1同免疫檢查點抑制劑療法(PD-1)結合后或能使得前列腺癌小鼠的總體存活期中位數增加一倍,而這在很大程度上得益于前列腺癌中免疫活性的有益增加。

8.Frontiers in Oncology:嗅覺受體竟然促進了前列腺癌進展
doi:10.3389/fonc.2018.00162

味覺受體OR51E2也叫作前列腺特異性G-蛋白受體,在前列腺癌中高表達,但是研究人員對其具體功能并不是很清楚。為了揭示其在前列腺癌中的具體作用,近日來自杜克大學醫學院等單位的研究人員使用計算機模擬和體外實驗的方法,發現了該受體的24個激動劑和1個拮抗劑。研究人員發現該受體一旦激活就會內源性產生激動劑19-羥基雄烯二酮(芳香酶反應的產物之一)。

研究人員使用前列腺癌細胞系研究了激活該受體對細胞代謝的影響,結果發現細胞內合成代謝信號、細胞活性和細胞周期限制水平都降低,而神經元生物標記物的表達增強。此外,OR51E2敲除的細胞中激動劑上調神經元特異性烯醇酶表達的效應消失。

9.Cancer Res:體內篩選發現PYGO2促進前列腺癌轉移
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-3564

晚期前列腺癌表現出明顯的染色體不穩定性以及染色體拷貝數的異常,染色體不穩定性是癌細胞的一種廣泛存在的特征,即每當癌細胞發生分裂時,DNA被錯誤地復制,從而導致自細胞具有不相等的DNA含量。但是參與染色體異常擴增的功能性驅動因子仍然不清楚。最近來自美國MD安德森癌癥中心的研究人員通過在體篩選發現了一個促進染色體不穩定的驅動因子,相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中,研究人員通過一個功能性全基因組篩選方法來尋找參與前列腺癌進展的新癌基因。通過對存在于大量前列腺癌基因組的焦點擴增子和轉錄組數據以及在轉移的癌細胞中發生上調的基因進行整合分析,研究人員在小鼠體內對276個可能的癌基因進行功能獲得性(gain-of-function)篩選。在最有可能的一些基因中,研究人員對PYGO2基因進行了深度功能分析,該基因位于1q21.3的擴增子中。結果表明PYGO2過表達能夠增強腫瘤生長以及癌細胞向淋巴結的局部侵襲。相反,刪除PYGO2能夠在體外抑制前列腺癌細胞侵襲,在體內也能抑制原位腫瘤的進展和轉移。

研究人員在臨床樣本中發現PYGO2上調與更高的Gleason得分以及癌細胞向淋巴結和骨的轉移存在相關性。在人源異種移植小鼠模型中沉默PYGO2的表達也能夠損傷腫瘤進展。最后,PYGO2能夠增強配體誘導的Wnt/b-catenin信號途徑轉錄激活,這可能是PYGO2發揮癌基因作用的一個重要機制。

10.Cell:里程碑研究揭示腫瘤進化與前列腺癌嚴重性存在關聯
doi:10.1016/j.cell.2018.03.029
前列腺癌最新研究進展(第2期)圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.03.029。
在一項新的研究中,來自加拿大前列腺癌基因組網絡(Canadian Prostate Cancer Genome Network, CPC-GENE)分析了293例與臨床結果數據相關聯的局限性前列腺癌的全基因組序列。他們進一步利用機器學習(一種統計學技術)推斷腫瘤的進化過程和評估它們的軌跡。他們發現那些已進化出多種類型的癌細胞或者亞克隆的腫瘤是最具侵襲性的。在這項研究中,55%的腫瘤具有這種遺傳多樣性,而且在這些具有這種遺傳多樣性的腫瘤中,61%的腫瘤在接受標準治療后經歷癌癥復發。相關研究結果發表在2018年5月3日的Cell期刊上,論文標題為“The Evolutionary Landscape of Localized Prostate Cancers Drives Clinical Aggression”。

這項研究的發現并不局限于對前列腺癌研究作出貢獻。在研究過程中產生的測序數據如今可以在線免費讓全球研究人員開展進一步分析,并且成為迄今為止最大的前列腺癌基因組學資源。

11.EbioMedicine:科學家有望開發出有效治療局部晚期前列腺癌的新型療法
doi:10.1016/j.ebiom.2018.04.019

近日,一項刊登在國際雜志EbioMedicine上的研究報告中,來自曼徹斯特大學的研究人員通過研究發現了一種特殊方法,或能有效鑒別出對放療方法反應不良的局部晚期前列腺癌(locally advanced prostate cancer,LAPC)患者。研究人員所開發的新方法還能夠篩選出一些能因療法而獲益的前列腺癌患者,即一些能靶向作用氧缺乏腫瘤的前列腺癌療法。

文章中,研究人員鑒別出了一種特殊的28-基因標記,其能準確發現具有侵襲特性的前列腺癌患者機體中缺氧的腫瘤組織,研究人員對實驗室中的人類細胞和患者的生存數據得出了這種基因標記。

隨后,研究人員利用全球11個前列腺癌隊列研究即III期間膀胱癌放療隨機試驗證實了上述基因標記特性;有數據顯示,大部分局部前列腺癌患者的5年生存率幾乎能達到100%,而10年后其生存率為98%,15年后其生存率能達到96%。對于附近組織出現擴散的前列腺癌患者而言,其5年生存率大約為70%,而對于已經擴散到機體其它部位的前列腺癌患者而言,其5年生存率僅為29%。(生物谷 Bioon.com)

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