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2018年6月HIV研究亮點進展

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摘要:2018年6月30日/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導致
2018年6月30日/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導致免疫系統癱瘓,從而致使各種疾病在人體內蔓延,最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速,難以生產特異性疫苗,至今無有效治療方法,對人類健康造成極大威脅。

自上世紀八十年代以來,艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計,2014年全世界有大約有3700萬艾滋病毒(HIV)攜帶者,大約200萬為新增感染者。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一,因此急需深入研究HIV的功能,以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害,HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作,但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

即將過去的6月份,有哪些重大的HIV研究或發現呢?生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞,供大家閱讀。

1.PLoS Comput Biol:新的數學模擬工具可用于預測PrEP/PEP藥物阻止HIV感染的療效
doi:10.1371/journal.pcbi.1006155

在一項新的研究中,來自德國柏林自由大學的Sulav Duwal和Max von Kleist開發出一種新的數學模擬方法,可用于預測暴露前預防(pre-exposure prophylaxis, PrEP)和暴露后預防(post-exposure prophylaxis, PEP)藥物的療效,這有助于阻止HIV感染。這種框架可能有助于簡化新型PrEP藥物開發。相關研究結果于2018年6月14日發表在PLoS Computational Biology期刊上,論文標題為“Hybrid stochastic framework predicts efficacy of prophylaxis against HIV: An example with different dolutegravir prophylaxis schemes”。
2018年6月HIV研究亮點進展 圖片來自Max von Kleist, Sulav Duwal。
PrEP是一種創新性的HIV預防方法,通過這種方法,HIV暴露者服用抗HIV藥物來阻止感染。以一種被稱作特魯瓦達(Truvada)的兩種藥物組合的形式存在的PrEP能夠極大地降低HIV感染風險。然而,特魯瓦達并不是完全有效的,它的成本高昂,而且必須每天服用它一次,這會產生嚴重的依從性問題。HIV繼續在全球范圍內傳播,因此對新的PrEP策略---特別是可能僅需每月服用的長效藥物制劑---的尋找正在進行中。

盡管活力十足,但開發新的PrEP方法的動力受阻于低效的患者臨床測試。為了應對這一挑戰,Duwal和他的同事們著手建立一種新的數學框架,這種框架可能有助于人們預測新型PrEP藥物是否有較好的效果,這樣就就可鑒定出最有前景的藥物,并且對它們進行優化用于臨床試驗。

這些研究人員利用這種新的工具預測在PrEP中,50毫克口服劑量的度魯特韋(dolutegravir)并不劣于特魯瓦達,并且當在HIV暴露后服用度魯特韋來阻止感染時,它可能優于特魯瓦達。他們還利用這種工具計算90%有效地阻止HIV性傳播所需的度魯特韋血液濃度;這可能有助于當前開發長效度魯特韋制劑的研究工作。

2.Nature:重大突破!揭示人體產生的蛋白viperin抑制HIV、HCV、寨卡病毒等多種病毒的作用機制
doi:10.1038/s41586-018-0238-4

抗病毒蛋白viperin是人類和其他哺乳動物體內的一種天然存在的酶。已知它對包括西尼羅河病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、狂犬病病毒和HIV在內的許多病毒具有抗病毒作用。在一項新的研究中,來自美國阿爾伯特-愛因斯坦醫學院、賓夕法尼亞州立大學和波士頓蛋白質創新研究所的研究人員鑒定出viperin的抗病毒作用機制。這種酶促進三磷酸胞苷(CTP)產生3’-脫氧-3’,4’-二脫氫-CTP(3ʹ-deoxy-3′,4ʹ-didehydro-CTP, ddhCTP)分子。ddhCTP阻止病毒復制它們的遺傳物質,因而阻止它們增殖。這一發現可能允許人們開發出誘導人體產生這種分子的藥物,并且這些藥物可能作為廣譜抗病毒療法加以使用。相關研究結果于2018年6月20日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome”。

論文共同作者、賓夕法尼亞州立大學的Craig Cameron教授說,“我們已知viperin通過某種酶活性具有廣泛的抗病毒作用,但是其他的抗病毒劑使用不同的方法來阻止病毒。由論文通信作者Tyler Grove和Steven Almo領導的阿爾伯特-愛因斯坦醫學院合作者們揭示出viperin催化一種重要的反應,從而導致ddhCTP分子產生。我們在賓夕法尼亞州立大學的團隊隨后證實了ddhCTP對病毒復制其遺傳物質的能力的抑制作用。令人吃驚的是,這種分子的作用方式類似于開發出的用于治療HIV和HCV等病毒的藥物。隨著更好地理解viperin如何阻斷病毒復制,我們希望能夠設計出更好的抗病毒劑。”

3.Ann Intern Med:HIV會增加癌癥風險,但是長期抑制病毒可以降低老年患者患癌風險
doi:10.7326/M16-2094

盡管可以長期抑制病毒的早期、持續的抗逆轉錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)可以在一定程度上幫助防止AIDS誘發的癌癥以及不是由AIDS誘發的癌癥發生。但是根據一項最新發表在《Annals of Internal Medicine》的研究,采用藥物長期抑制病毒的病人的患癌風險仍然高于未感染人群,這是第一項探索長期病毒抑制產生的效應以及對預防老年HIV感染者患癌的影響的研究。

來自斯坦福人類健康科學中心的研究人員比較了1999-2015年間42441名HIV陽性老兵與104712名人口統計學上相匹配的非HIV感染者的癌癥患病率,以此確定長期抑制病毒是否可以降低患癌風險。他們發現對于所有癌癥、AIDS誘發的癌癥或者AIDS無關的癌癥而言,病毒未被抑制的病人患癌風險最高,其次是早期抑制的病人,長期抑制的病人,而患癌風險最低的是未感染的人群。

4.科學家有望利用新型“即插即用”型病毒平臺開發出HIV及寨卡等病毒的預防治療性疫苗
新聞來源:Development of vaccines from AIDS to Zika, using a novel 'plug and play' viral platform

日前,在美國亞特蘭大舉辦的2018年美國微生物學會年會上,來自美國生物技術公司GeoVax的科學家們發表了他們最新的研究成果,研究人員開發了一種靈活的“即插即用”技術平臺("Plug and Play" technology platform),其能夠幫助運輸單劑量疫苗,從而更加完全地保護人們有效抵御新發感染性疾病,比如寨卡病毒、拉沙熱和埃博拉病毒等。
2018年6月HIV研究亮點進展 圖片來源:sciencenewsforstudents.org。
研究者Rahul Basu表示,并不像當前其它可用的疫苗技術,我們所開發的新型技術能夠提供一種真正的即插即用型平臺,其適用于更加廣泛的生物威脅、而且適合快速大規模的疫苗生產。利用該平臺生產出的疫苗具有一定的安全性、高度免疫原性,同時還能有效治療多種多樣的適應癥。

這種疫苗適用于反復使用、且能在冰箱溫度下保持穩定,或者能凍干適用于非冷鏈的無針應用;而且其還能夠迅速擴大規模,用于應對流行病反應和疫苗的接種。研究者Basu說道,在疫苗平臺技術中存在的重大為滿足的醫療需求常常能夠快速有效地對生物威脅產生反應,而諸如這樣的平臺也能夠提供安全的疫苗,并在單一劑量注射后為個體提供完全的保護力。

在概念研究研究中,研究人員檢測了三種獨立的疫苗在抵御三種不同家族病毒成員上的作用效果;利用多種致命性模型進行研究后,研究者發現,單一劑量注射后,每一種疫苗都能夠提供完全的保護效力,比如寨卡病毒疫苗,在正常小鼠機體中注射單一劑量的MVA-寨卡病毒疫苗就能為期提供100%的保護力,來抵御直接進入小鼠大腦中具有致死劑量的寨卡病毒;而在獼猴模型中,單一注射MVA-VLP-埃博拉病毒疫苗也能夠為其提供完全的保護力;同樣地,MVA-VLP-拉沙熱疫苗也能夠為小鼠提供完全的保護力。

研究者表示,為了闡明這種平臺的廣泛用途,我們開發出了預防性和治療性的疫苗來治療其它感染性疾病和癌癥,其中就包括HIV治療性和預防性疫苗(正在進行高級臨床試驗階段)、適用于馬爾堡、蘇丹和瘧疾的預防性疫苗,以及慢性乙肝感染的治療性疫苗和基于腫瘤相關抗原(TAA)的癌癥疫苗。這些檢測單一劑量疫苗應對新發感染性疾病效力的相關研究得到了美國國家過敏和傳染病研究所等機構的資助。

5.Cell Host & Micro:鑒別出“共有”靶點或有望開發抵御HIV感染的新型疫苗策略
doi:10.1016/j.chom.2018.05.001

日前,一項刊登在國際雜志Cell Host & Microbe上題為“Multi-Donor Longitudinal Antibody Repertoire Sequencing Reveals the Existence of Public Antibody Clonotypes in HIV-1 Infection”的研究報告中,來自范德堡大學的科學家們通過研究闡明了攻擊HIV的公共靶點,相關研究或為后期科學家們開發治療HIV感染的新型療法提供新的希望和思路。

研究者Ivelin Georgiev及其同事在被HIV感染的多名個體機體中鑒別出了其共有的抗體序列,這或許科學家們后期開發出新型疫苗來有效抑制HIV的感染和擴散提供了一定研究基礎。

利用復雜的基因擴增和測序技術,研究人員對特殊的抗體庫或全范圍的抗體進行了深度的序列分析,這些抗體來自于南非艾滋病研究中心8名HIV感染者供體所捐獻的血液樣本。最后研究者表示,這項研究中,我們在多名HIV感染個體中鑒別出了多個共有或公共的HIV活性抗體序列,這些抗體序列或能幫助我們后期開發治療HIV感染和擴散的有效疫苗策略。

6.Science子刊:重大發現!超級T細胞受體有助殺死遭受HIV感染的細胞
doi:10.1126/sciimmunol.aat0687

在一項新的研究中,來自澳大利亞莫納什大學和法國巴斯德研究所的研究人員發現免疫細胞表面上的一組獨特的“超級”受體能夠殺死遺傳多樣性的人群體內的HIV,這就使得它們稱為免疫療法的一種潛在候選物。相關研究結果發表在2018年6月8日的Science Immunology期刊上,論文標題為“CD4+ T cell–mediated HLA class II cross-restriction in HIV controllers”。
2018年6月HIV研究亮點進展 圖片來自Luismmolina/iStock。
莫納什大學生物醫學發現研究所的Stephanie Gras副教授及其團隊與來自巴斯德研究所的同事們研究了15名獨特的HIV感染者(參加了ANRS CO21 CODEX隊列研究):這些感染者具有抵抗艾滋病進展的免疫系統。這些罕見的被稱作HIV控制者的患者可能具有治愈這種疾病的線索。

Gras說,“我們發現在HIV控制者中,這些CD4 T細胞(通常被視為破壞被感染細胞的殺傷性CD8 T細胞的輔助細胞)本身就能夠轉化為殺傷性CD4 T細胞。這些殺傷性CD4 T細胞因在它們的表面上表達‘超級’T細胞受體而能夠識別極低數量的HIV。重要的是,當我們研究這些受體時,我們發現多名HIV控制者體內都存在相同的超級受體。”

T細胞受體識別結合到被稱作人白細胞抗原(HLA)的特定分子上的病毒或細菌片段。HLA分子就像是指紋圖譜那樣:每個人都具有特定的HLA分子組合,這有助于免疫系統識別細菌和病毒等外來入侵者。

Gras和她的同事們利用澳大利亞同步加速器(一臺巨大的顯微鏡,具有足球場的大小)研究與HIV抗原結合在一起的超級T細胞受體的結合行為。這揭示出這些殺傷性CD4 T細胞的另一個不同尋常的特征:它們能夠識別遺傳多樣性(即具有不同的HLA分子)的人群體內的HIV片段。

7.PLoS Pathog:揭示宿主細胞中的兩種酶控制一種關鍵HIV蛋白水平機制
doi:10.1371/journal.ppat.1007071

治療HIV感染的眾多挑戰之一是這種病毒能夠在細胞中保持潛伏狀態,悄悄地逃避免疫檢測,直到它突然毫無預警地咆哮并開始瘋狂地復制。在一項新的研究中,來自美國沙克生物研究所、斯克里普斯研究所和加州大學圣地亞哥分校的研究人員發現了一種被稱作JIB-04的小分子能夠破壞一種負責加速HIV復制的被稱作Tat的HIV蛋白。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens期刊上,論文標題為“SHMT2 and the BRCC36/BRISC deubiquitinase regulate HIV-1 Tat K63-ubiquitylation and destruction by autophagy”。

這種分子雖然毒性太強,不能用作HIV治療藥物,但它揭示了宿主細胞中能夠潛在地靶向Tat并阻止這種失控的復制過程的蛋白。這項研究也更廣泛地說明了一種強大的新型實驗室技術能夠更加準確地鑒定出哪些蛋白與藥物結合---這些信息往往是難以捕捉到的。

像所有病毒一樣,HIV-1(一種常見的HIV形式)入侵人體,并使用宿主自己的細胞機器來復制病毒遺傳物質并在細胞間進行傳播。在條件允許的情況下,Tat讓這種病毒復制高速運轉,這會讓這種細胞機器加速運轉一千倍。當Jones的研究團隊注意到他們測試的一種被稱作JIB-04的化合物導致Tat蛋白消失時,他們還研究了其他的HIV蛋白。

這種效果是引人注目的,但是JIB-04究竟如何導致Tat蛋白消失仍然是不清楚的。Jones尋求了沙克生物研究所質譜核心部門主管James Moresco的幫助。Moresco利用一種被稱作名為DiffPOP(differential precipitation of proteins, 即蛋白差異沉淀)的新方法鑒定藥物化合物的蛋白靶標。

這些DiffPOP結果表明JIB-04與兩種宿主細胞的酶(SHMT2和BRCC36)結合,這兩種酶的作用是拯救將被靶向降解的蛋白。一些酶將對蛋白進行標記,表明這些蛋白是細胞“垃圾”;其他的酶移除這些標記,從而使得這些蛋白不會遭受破壞。Jones團隊猜測化合物JIB-04干擾了這些酶保護Tat蛋白的能力,從而使得細胞能夠破壞Tat并讓HIV病毒保持在潛伏狀態。

8.JCI:首次證實T細胞本身就足以建立和維持大腦中的HIV感染
doi:10.1172/JCI98968

在一項新的研究中,來自美國北卡羅來納大學醫學院的研究人員發現作為一種白細胞和免疫系統中的一種至關重要的組成部分,T細胞本身足以在大腦中建立和維持HIV感染。相關研究結果于2018年6月4日在線發表在Journal of Clinical Investigation期刊上,論文標題為“T cells establish and maintain CNS viral infection in HIV-infected humanized mice”。論文通信作者為北卡羅來納大學醫學院的J. Victor Garcia博士和Angela Wahl博士。

為了直接解決T細胞是否有助于HIV感染在大腦中的播種和持續存在,Wahl、Garcia及其團隊利用含有人源化T細胞的小鼠模型來確定髓系細胞對大腦中的HIV感染是否是必不可少的。

論文第一作者、北卡羅來納大學醫學院的Jenna B. Honeycutt博士說,“在我們的研究中,我們證實無論巨噬細胞是否存在,T細胞是大腦中HIV感染的主要靶標。此外,我們描述了一種之前未知的現象,這種現象在HIV感染后在中樞神經系統中快速地發生---特別是在感染后的1~2周內導致CD4+ T細胞顯著耗竭。”

Honeycutt說,“這一點之前已在粘膜組織中報道過,但之前從未在大腦中報道過。我們還報道抗逆轉錄病毒療法(ART)能夠有效地逆轉大腦中的CD4+ T細胞耗竭。”

9.JAIDS:治療酒精成癮的藥物或能有效抑制HIV的復制
doi:10.1097/QAI.0000000000001759

日前,一項刊登在國際雜志JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes上題為“Extended-release naltrexone improves viral suppression levels in prisoners with HIV and alcohol use disorders who are transitioning to the community”的研究報告中,來自耶魯大學的科學家們通過研究發現,一種用來治療酒精使用障礙的藥物或能幫助維持或改善接受HIV療法但有復發風險患者機體HIV的抑制作用。
2018年6月HIV研究亮點進展 感染人細胞的HIV,圖片來自NIH。
這項研究中,研究人員對既感染HIV又有酒精使用障礙的被關押在康涅狄格州的人群進行了一項安慰劑對照的隨機試驗,在獲釋后,這100名參與者分別給予一種FDA批準用于治療酒精成癮的藥物—緩釋納曲酮(extended-release naltrexone)或安慰劑進行治療。

隨后研究人員對這些參與者進行了為期六個月的跟蹤調查。在研究結束后,研究人員發現,攝入藥物緩釋納曲酮的參與者或許更有可能控制或改善對機體HIV的抑制作用。

10.Nat Med:重磅!一種新型HIV疫苗觸發的抗體可中和幾十種HIV毒株
doi:10.1038/s41591-018-0042-6

在一項新的研究中,來自美國國家衛生研究院(NIH)下屬的國家過敏與感染性疾病研究所(NIAID)的研究人員和他們的同事們報道一種基于HIV病毒的脆弱位點結構的實驗性疫苗誘導小鼠、豚鼠和猴子產生中和世界各地的數十種HIV病毒毒株的抗體。相關研究結果于2018年6月4日在線發表在Nature Medicine期刊上,論文標題為“Epitope-based vaccine design yields fusion peptide-directed antibodies that neutralize diverse strains of HIV-1”。Peter D. Kwong博士和John R. Mascola博士領導了這項研究。Kwong博士是NIAID疫苗研究中心結構生物學部門主管,Mascola博士是NIAID疫苗研究中心主任。

這項研究中描述的這種實驗性疫苗是基于NIAID科學家們在2016年鑒定出的一種被稱作HIV融合肽的表位。這種融合肽是一小段氨基酸,是HIV侵入人類細胞所使用的位于HIV表面上的刺突蛋白的一部分。據這些科學家們的說法,這種融合肽表位特別有希望用作疫苗,這是因為它在大多數HIV病毒株中的結構是相同的,而且免疫系統能夠清楚地“觀察到”它并對它產生強烈的免疫反應。這種融合肽缺乏阻止免疫系統觀察到其他的HIV表位的糖分子。

為了制造這種疫苗,這些研究人員設計出許多不同的免疫原---旨在激活免疫反應的蛋白。這些免疫原是利用這種融合肽的已知結構進行設計的。他們首先利用一系列靶向這種融合肽表位的抗體評估這些免疫原,然后在小鼠中測試哪些免疫原最有效地觸發針對這種融合肽的HIV中和抗體。最好的免疫原由這種融合肽的八個氨基酸組成,當與一種載體結合在一起時會觸發強烈的免疫反應。為了改善這些結果,他們將這種免疫原與HIV刺突蛋白配對使用。

這些研究人員隨后給小鼠注射這種免疫原和HIV刺突蛋白的不同組合來進行測試,并分析了它們產生的抗體。這些抗體結合到這種HIV融合肽上,在全球代表性的208種HIV毒株中,能夠中和其中的31%毒株。

11.JVI:4億年的進化軍備競賽有助人們理解HIV
doi:10.1128/JVI.00528-18

在一項新的研究中,來自加拿大西安大略大學的研究人員對一個編碼蛋白HERC5的基因的來源感興趣。在一項新的研究中,西安大略大學舒立克醫學與牙科學院助理教授Stephen Barr博士及其團隊發現4億多年前,這個基因首先出現在魚類中,并且從那時起就參與了與病毒之間的進化軍備競賽。相關研究結果于2018年4月18日在線發表在Journal of Virology期刊上,論文標題為“Evolution-guided structural and functional analyses of the HERC family reveals an ancient marine origin and determinants of antiviral activity”。

Barr和他的團隊利用測序技術發現,來自這種4億年前的被稱作腔棘魚(coelacanth)的魚的HERC5基因編碼一種蛋白,這種蛋白能夠強效地阻斷猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)感染,但是不能夠抑制HIV,其中HIV是由SIV進化而來,與SIV存在著密切的親緣關系。

Barr解釋道,“當然,HIV和我們研究的這些現代的病毒并不存在于魚類中,但是它們的古代版本都存在于魚類中。因此,我們猜測這些古老的逆轉錄病毒對海洋生物造成嚴重破壞,它們的免疫系統定會產生防御功能。我們認為其中的一種防御功能就是HERC家族。隨著逆轉錄病毒進化以及最終導致HIV產生,出現了不同的HERC基因變體來抵抗這些感染。”(生物谷 Bioon.com)

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