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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之豬蹄腳

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2018年6月22日Science期刊精華

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摘要:年月日生物谷本周又有一期新的期刊年月日發布它有哪些精彩研究呢讓小編一一道來圖片來自期刊利用磷酸化蛋白質組學闡明阿片類藥物在大腦中激活的信號通路阿片類藥物是作用于大腦中的強效止痛藥但它們具有一系列有害的副作用包括成癮在一項新的研究中
2018年6月30日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年6月22日)發布,它有哪些精彩研究呢?讓小編一一道來。
2018年6月22日Science期刊精華圖片來自Science期刊。
1.Science:利用磷酸化蛋白質組學闡明阿片類藥物在大腦中激活的信號通路
doi:10.1126/science.aao4927

阿片類藥物是作用于大腦中的強效止痛藥,但它們具有一系列有害的副作用,包括成癮。在一項新的研究中,來自德國馬克斯-普朗克生物化學研究所(MPIB);奧地利因斯布魯克醫科大學、因斯布魯克大學;美國天普大學和丹麥哥本哈根大學的研究人員開發出一種工具,從而能夠更加深入地認識大腦對阿片類藥物作出的反應。他們利用質譜法確定了大腦的五個不同區域中的蛋白磷酸化---蛋白的分子開關---模式發生的變化,并將它們對應到阿片類藥物的期望的和不希望的治療效果。這些結果將為鑒定新的藥物靶點和設計一類副作用較少的新型止痛藥提供方法。相關研究結果發表在2018年6月22日的Science期刊上,論文標題為“In vivo brain GPCR signaling elucidated by phosphoproteomics”。

馬克斯-普朗克生物化學研究所主任Matthias Mann及其團隊利用質譜法(一種確定樣品中蛋白的身份和數量的方法)描述了許多器官樣品中成千種蛋白的磷酸化模式,為此,他們發明了一個術語,即磷酸化蛋白質組學(phosphoproteomics)。

為了理解阿片類藥物如何起作用,人們必須了解它們對大腦的影響。論文第一作者Jeffrey Liu說,“利用磷酸化蛋白質組學,我們一次能夠分析50000多個磷酸化位點,并獲取大腦樣品中所有有活性的信號通路圖譜。我們發現在接觸阿片類藥物后1000多種信號通路發生變化,這顯示出這些藥物對大腦中的信號通路的全局影響。”之前的方法不能大規模地捕獲蛋白磷酸化,并且遺漏了許多重要的已開啟或關閉的信號通路。

Liu說,“在我們的研究中,我們研究了大腦中負責導致阿片類藥物發揮止痛等效果的信號通路激活。相反之下,其他信號通路的平行激活會導致不良副作用。”

2.Science:多種精神疾病之間存在相同的基因變異
doi:10.1126/science.aap8757

諸如精神分裂癥和躁郁癥之類的精神疾病(psychiatric disorder,也譯作精神障礙)經常在家人中發生。在一項新的研究中,來自美國、英國、德國、法國、中國和日本等36個國家的研究人員在遠遠超過之前針對這個主題的研究的規模上探究了這些精神疾病與大腦中的其他疾病之間的遺傳關聯性。他們確定精神疾病有許多相同的遺傳變異,而諸如帕金森病和阿爾茨海默病之類的神經疾病(neurological disorder,也譯作神經障礙)似乎存在著更加明顯的差異。這項研究對遺傳變異與腦部疾病之間的關系進行了迄今為止最為廣泛的探究。這些結果表明不同的精神疾病之間可能在分子水平上具有重要的相似性,而當前的診斷類別并沒有反映出這一點。相關研究結果發表在2018年6月22日的Science期刊上,論文標題為“Analysis of shared heritability in common disorders of the brain”。

為了研究這些腦部疾病之間的生物學重疊,這些研究人員必須依賴于遺傳學手段。就當前的這項研究而言,他們將他們的數據匯集在一起來檢查25種精神疾病和神經疾病的遺傳模式。由于每種遺傳變異僅對發生某種疾病的風險貢獻很小的百分比,因此開展這種分析就需要大量樣本以便從噪音中分離出可靠的信號。

這些研究人員對265218名患者和784643名對照者進行了全基因組關聯研究(GWAS)來測量這些疾病的遺傳重疊程度。他們還從1191588個人中檢查了腦部疾病與17種身體或認知指標(如受教育年數)之間的關系。這種數據集最終包括他們能夠確定出的研究常見腦部疾病的具有足夠樣本量的所有GWAS聯盟。

最終結果表明在不同類型的精神疾病---尤其是注意缺陷多動性障礙(ADHD)、躁郁癥、重度抑郁癥和精神分裂癥---之間存在廣泛的遺傳重疊。這些數據還顯示神經性厭食癥和強迫癥(OCD)之間以及OCD和圖雷特綜合癥(Tourette syndrome)之間存在強烈的遺傳重疊。相反,諸如帕金森病和多發性硬化癥等神經疾病似乎彼此之間以及與除偏頭痛之外的精神疾病之間存在著明顯的不同,其中偏頭痛與ADHD、重度抑郁癥和圖雷特綜合癥存在著遺傳關聯性。

3.Science:揭示對酒精成癮的分子機制
doi:10.1126/science.aao1157; doi:10.1126/science.aau0668

在一項新的研究中,來自美國和瑞典的研究人員將大腦中的分子變化與成癮中至為重要的行為(比如選擇藥物而不是替代性的獎勵)關聯在一起。他們開發出一種方法,讓大鼠學習通過按壓杠桿來獲得酒精溶液。為了更好地捕捉成癮如何讓個體選擇酒精而不是其他的獎勵,這些研究人員給大鼠提供替代酒精的糖水。當這些大鼠能夠在酒精和糖水之間進行選擇時,它們中的大多數都停止為了獲得酒精所付出的努力,而是選擇了糖水。但是有15%的大鼠繼續選擇酒精,即便當它們能夠獲得另外一種獎勵時,也是如此。這個比例與對酒精成癮的人所占的比例相類似。相關研究結果發表在2018年6月22日的Science期刊上,論文標題為“A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward”。

為了研究大鼠中類似成癮的行為背后的機制,這些研究人員測量了大腦五個區域中數百個基因的表達。他們發現的最大差異存在于杏仁核中,其中杏仁核在情感反應中起著重要的作用。在那些選擇酒精而不是糖水的大鼠中,特別地,一個基因的表達水平低得多。這個基因的表達產物是GAT-3蛋白。GAT-3是一種轉運蛋白,有助于維持神經細胞周圍的低水平抑制性信號物質---γ-氨基丁酸(GABA)。這一發現與之前的研究---當大鼠產生酒精依賴性時,這些之前的研究鑒定出杏仁核中的GABA 信號發生變化---一致。

最終,像這樣的動物發現的重要性取決于它們反映人類發生情況的程度。為了確定是否屬于這種情況,這些研究人員與美國德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員合作,分析了已故人類的大腦組織中的GAT-3水平。在記錄有酒精成癮的人體中,杏仁核區域中的GAT-3水平低于對照個體。

4.Science:重磅!發現控制大腦可塑性的基本規則
doi:10.1126/science.aao0862

我們的大腦具有很高的靈活性或“可塑性”,這是因為神經元能夠通過與其他的神經元建立新的或更強的連接來做新的事情。但是,如果一些連接得到強化,那么神經科學家們就會推理神經元必須進行相應地抵消,以免它們接收到過多的輸入信號。在一項新的科學研究中,來自美國麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所的研究人員首次證實了這種平衡是如何實現的:當一個被稱為突觸的連接得到強化時,緊鄰的突觸基于一種至關重要的被稱作Arc的蛋白的作用而發生減弱。相關研究結果發表在2018年6月22日的Science期刊上,論文標題為“Locally coordinated synaptic plasticity of visual cortex neurons in vivo”。論文通信作者為皮考爾學習與記憶研究所神經科學教授Mriganka Sur。論文第一作者為Sur實驗室博士后研究員Sami El-Boustani 和Jacque Pak Kan Ip。

在一個關鍵的實驗中,這些研究人員通過改變神經元的“感受域(receptive field)”---神經元作出反應的視野區域---來誘導可塑性。神經元通過位于它們的分枝樣樹突的小棘表面上的突觸接受輸入。為了改變一個神經元的感受域,他們在屏幕上給小鼠顯示了與這個神經元的初始感受域不同的靶區域,隨后密切地監測它的突觸發生的變化,他們精確地找到了與這個神經元相關的樹突棘。每當這個靶區域處于他們想要誘導的新的感受域位置時,他們通過在小鼠視覺皮層內閃現藍光來加強這個神經元的反應,就像另一個神經元那樣觸發額外的活性。這個神經元已經基因改造,能夠被閃現的藍光激活,這種技術被稱為“光遺傳學(optogenetics)”。

在觀察到這種新規則發揮作用后,這些研究人員仍然渴望了解神經元如何遵守它。他們使用一種化學標簽來觀察突觸中的關鍵性的“AMPA”受體如何發生變化,并觀察到突觸擴大和強化與更多的AMPA受體表達相關,而突觸縮小和減弱與更少的AMPA受體表達相關。

蛋白Arc調節AMPA受體表達,因此這些研究人員意識到他們必須追蹤Arc才能完全理解發生了什么。Sur說,問題在于,從來沒有人在活著的動物的大腦中做到這一點。

利用這種化學標簽,這些研究人員能夠觀察到發生強化的突觸被發生減弱的富含Arc表達的突觸包圍著。Arc水平下降的突觸能夠表達更多的AMPA受體,而相鄰樹突棘中的Arc水平增加導致這些突觸表達更少的AMPA受體。

5.Science:分而治之!利用磁鐵分離出具有更少副作用的藥物
doi:10.1126/science.aar4265

如今,在一項新的研究中,以色列希伯來大學的Yossi Paltiel教授和以色列魏茲曼科學研究所的Ron Naaman教授及其同事們開發出一種突破性的技術,它能夠被用來產生毒副作用更少的藥物。相關研究結果于2018年5月10日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Separation of enantiomers by their enantiospecific interaction with achiral magnetic substrates”。

化合物由分子組成。生物學中最為重要的分子是手性分子。 “手性”,來源于希臘語中的“手”,用于描述看起來幾乎完全一樣的分子,它們含有相同數量的原子,但彼此互為鏡像---也就是說一些分子是“左手性的”,而另外一些分子是“右手性的”。這種不同的“手性”是至關重要的,會產生不同的生物效應。

盡管藥物安全性至關重要,但將手性分子分離為它的右手性組分和左手性組分是一個昂貴的過程,需要針對每種類型的分子開發出量身定制的方法。然而,經過十年的合作研究之后,Paltiel和Naaman發現了一種統一的通用方法,它將能夠讓制藥和化學制品廠商輕松且便宜地將右手性分子和左手性分子分離開來。

他們的方法依賴于磁鐵。手性分子與磁性基質(magnetic substrate)相互作用并根據它們的手性方向進行排列---“左手性”分子與這種磁鐵的一個極更好地相互作用,而“右手性”分子與這種磁鐵的另一個極更好地相互作用。這種技術將允許化學制造商保留“好的”手性分子并拋棄導致有害或不良副作用的“壞的”手性分子。

6.Science:抗瘧疾的抗體彼此相互作用,增強人體免疫反應,有望開發出瘧疾疫苗
doi:10.1126/science.aar5304

由瘧原蟲感染導致的瘧疾是全世界最為嚴重的傳染病之一。在一項新的研究中,來自德國癌癥研究中心(DKFZ)和加拿大多倫多病童醫院(Hospital for Sick Children)的研究人員研究了人體免疫系統如何抵抗瘧原蟲感染。這些研究人員發現了瘧原蟲抵抗性抗體的一種之前未被注意到的特征:它們能夠相互合作,因而與更強地結合到瘧原蟲上,從而增強免疫反應。這些結果有望讓人們開發出一種更有效的疫苗來阻止這種疾病。相關研究結果于2018年6月7日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Antihomotypic affinity maturation improves human B cell responses against a repetitive epitope”。

在研究的這些抗體中,這些研究人員發現一組表現出一種之前未被注意到的特征的抗體似乎對免疫系統是有價值的:它們彼此間直接地相互作用。這些抗體能夠這樣做是因為它們結合的位于瘧原蟲原體表面上的靶蛋白結構具有一種特殊的特征。Wardemann解釋道,“這種靶蛋白含有一個由4個基序組成的短序列,這個短序列本身重復了多次。”

在這些抗體中,每個抗體能夠結合到任何一個重復序列上。相鄰的抗體彼此之間隨后就能夠直接地相互作用。Julien說,“在此之前,抗體之間的這種類型的合作在人類中是從未發現的。它以一種間接的方式增強了這些抗體對瘧原蟲的親和力,從而解釋了我們的免疫系統為何選擇這些抗體。”

人類免疫系統儲存這些保護性抗體,以便當相同的瘧原蟲感染再次出現時產生更好的免疫反應。隨后的疾病就可能會變得更溫和一些---或完全是可預防的。這就模擬了疫苗的免疫效果。

7.Science:中國古墓中存在著一種現已滅絕的長臂猿物種
doi:10.1126/science.aao4903

人類活動正導致各種生物群體滅絕。然而,迄今為止沒有證據表明人類直接導致與我們具有親緣關系的猿猴滅絕。Samuel T. Turvey等人描述一種在2200~2300年前的一個中國貴婦的墳墓中發現的長臂猿(gibbon)。這種之前未知的物種可能是廣泛存在的,可能在18世紀之前一直持續存在著,并且可能是人類活動直接導致滅絕的第一個猿猴物種。這一發現也可能表明亞洲地區存在著未被識別出的靈長類動物多樣性。

8.Science:適應性漸滲促進北美野兔產生季節性偽裝
doi:10.1126/science.aar5273

北美野兔(snowshoe hare)在冬季會將它們的褐色毛皮轉化為白色毛皮,然而,在冬季積雪較少的地方,北美野兔仍然保持褐色毛皮。Matthew R. Jones等人證實對色素沉著基因Agouti進行調節是導致冬季皮毛顏色變化的原因。北美野兔與長耳大野兔的雜交導致這個基因漸滲,從而促進這種冬季棕色毛皮變化。 雜交似乎為北美野兔提供了重要的適應性變化。(生物谷 Bioon.com)

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