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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之—妊娠劇吐

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實習醫生日記之豬蹄腳

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Science:揭示對酒精成癮的分子機制

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摘要:年月日生物谷在一項新的研究中來自美國和瑞典的研究人員將大腦中的分子變化與成癮中至為重要的行為比如選擇藥物而不是替代性的獎勵關聯在一起他們開發出一種方法讓大鼠學習通過按壓杠桿來獲得酒精溶液為了更好地捕捉成癮如何讓個體選擇酒精而不是其他的獎勵這些研究人員給大鼠提供替代酒精的糖水當這些大鼠能夠在酒精和糖水之間進行選擇時它們中的大多數都停止為了獲得酒精所
2018年6月28日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自美國和瑞典的研究人員將大腦中的分子變化與成癮中至為重要的行為(比如選擇藥物而不是替代性的獎勵)關聯在一起。他們開發出一種方法,讓大鼠學習通過按壓杠桿來獲得酒精溶液。為了更好地捕捉成癮如何讓個體選擇酒精而不是其他的獎勵,這些研究人員給大鼠提供替代酒精的糖水。當這些大鼠能夠在酒精和糖水之間進行選擇時,它們中的大多數都停止為了獲得酒精所付出的努力,而是選擇了糖水。但是有15%的大鼠繼續選擇酒精,即便當它們能夠獲得另外一種獎勵時,也是如此。這個比例與對酒精成癮的人所占的比例相類似。相關研究結果發表在2018年6月22日的Science期刊上,論文標題為“A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward”。
Science:揭示對酒精成癮的分子機制圖片來自WP:NFCC#4。
選擇酒精的大鼠的行為與用于人類酒精成癮的診斷標準有若干相似之處,比如盡管有不良后果仍繼續使用。這項研究的觀察結果表明即使這些大鼠的爪子遭受不愉快的電擊,它們仍然繼續按壓杠桿來獲得酒精。

瑞典林雪平大學社會與情感神經科學中心主任、臨床與實驗醫學系教授Markus Heilig說,“成癮的一個核心特征是,你知道它會傷害你,甚至可能會殺了你,但是動機控制出現了問題,因而你仍繼續這樣做。”

為了研究大鼠中類似成癮的行為背后的機制,這些研究人員測量了大腦五個區域中數百個基因的表達。他們發現的最大差異存在于杏仁核中,其中杏仁核在情感反應中起著重要的作用。在那些選擇酒精而不是糖水的大鼠中,特別地,一個基因的表達水平低得多。這個基因的表達產物是GAT-3蛋白。GAT-3是一種轉運蛋白,有助于維持神經細胞周圍的低水平抑制性信號物質---γ-氨基丁酸(GABA)。這一發現與之前的研究---當大鼠產生酒精依賴性時,這些之前的研究鑒定出杏仁核中的GABA 信號發生變化---一致。

這些研究人員敲除了起初明確地選擇糖水而不是酒精的大鼠中的GAT-3基因。在進行這種基因敲除后,這些大鼠再次在酒精和糖水之間進行選擇。

林雪平大學的Eric Augier說,“減少這種轉運蛋白的表達對這些大鼠的行為產生顯著的影響。偏好糖水而不是酒精的大鼠扭轉了它們的偏好性并開始偏好選擇酒精。”

最終,像這樣的動物發現的重要性取決于它們反映人類發生情況的程度。為了確定是否屬于這種情況,這些研究人員與美國德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員合作,分析了已故人類的大腦組織中的GAT-3水平。在記錄有酒精成癮的人體中,杏仁核區域中的GAT-3水平低于對照個體。

德克薩斯大學奧斯汀分校瓦格納酒精與成癮研究中心研究科學家Dayne Mayfield說,“我們罕見地發現動物模型的大腦中發生的有趣變化與人類酗酒者的大腦中發生的變化相同。這就很好地說明我們的動物模型是正確的。如果我們的動物模型是正確的,那么我們能夠利用它篩選治療藥物,并增加我們對這些發現的信心。”

這一發現有潛力改進對酒精依賴性的治療。作為一種長期用于治療某些神經系統狀態下的肌肉緊張性增加的藥物,巴氯芬(Baclofen)也已被研究是否可用于治療酒精依賴。治療結果是很有希望的,但它的作用機制仍然是不清楚的。

Heilig說,“巴氯芬所做的事情之一就是抑制GABA釋。當前,我們正在與一家制藥公司合作,試圖開發第二代分子作為靶向這種信號通路的候選藥物用于酗酒治療。” (生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Eric Augier1,*, Estelle Barbier1, Russell S. Dulman et al. A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward. Science, 22 Jun 2018, 360(6395):1321-1326, doi:10.1126/science.aao1157

Rainer Spanagel. Aberrant choice behavior in alcoholism. Science, 22 Jun 2018, 360(6395):1298-1299, doi:10.1126/science.aau0668

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