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Nature:抑制U34-tRNA酶有望治療對靶向療法產生抵抗性的惡性黑色素瘤

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摘要:2018年6月29日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自比利時列日大學等研究機構的研究人員發現一種新的治療對已對靶向療法產生抵抗性的惡性黑色素瘤的機會。他們揭示出惡性黑色素瘤細胞能夠重編程它們的蛋白合成機制,并且在產生抵抗性期間對一個新的修飾tRNA的酶家族上癮。引人注目的是,利用靶向療法抑制這些酶分子會產生強烈的抗腫瘤作用。這些新的發現將有助于開發改進的診斷工具和黑素瘤治療方法。相關
2018年6月29日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自比利時列日大學等研究機構的研究人員發現一種新的治療對已對靶向療法產生抵抗性的惡性黑色素瘤的機會。他們揭示出惡性黑色素瘤細胞能夠重編程它們的蛋白合成機制,并且在產生抵抗性期間對一個新的修飾tRNA的酶家族上癮。引人注目的是,利用靶向療法抑制這些酶分子會產生強烈的抗腫瘤作用。這些新的發現將有助于開發改進的診斷工具和黑素瘤治療方法。相關研究結果發表在2018年6月28日的Nature期刊上,論文標題為“Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy”。論文通信作者為列日大學GIGA研究所的Pierre Close博士。論文第一作者為列日大學GIGA研究所的Francesca Rapino博士。
Nature:抑制U34-tRNA酶有望治療對靶向療法產生抵抗性的惡性黑色素瘤圖片來自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。
對治療產生抵抗性會抑制當前治療惡性黑色素瘤等侵襲性癌癥的有效性。這種抵抗性的開始產生與腫瘤細胞繞過治療誘導的應激的能力相關。為了生存,癌細胞通過重編程基本過程產生了一系列適應性機制。其中,重編程mRNA翻譯有利于腫瘤產生所必需的蛋白表達。Close實驗室多年來一直在通過調控選擇性的mRNA翻譯來研究擺動tRNA修飾在癌癥產生中的作用,從而揭示出它們在腫瘤起始和轉移潛能中起著至關重要的作用。

在擺動位置上對某些tRNA分子進行修飾會調節選擇性mRNA翻譯并影響蛋白表達。 這些研究人員發現攜帶BRAF(V600E)突變(發現50%以上的黑素瘤患者中攜帶這種突變)的黑色素瘤都會對修飾擺動尿苷tRNA(U34-tRNA)的酶上癮。

Rapino說,“我們的研究表明擺動尿苷tRNA修飾酶在黑色素瘤臨床樣品中上調,而在黑色素細胞---正常的產生黑色素的細胞---中低表達。引人注目的是,抑制這個酶家族導致BRAF(V600E)陽性黑色素瘤中的細胞經歷非常強烈的和特異性的死亡,但對黑色素細胞沒有影響。這種非常特異性的效應導致我們推測這些酶可能在黑色素瘤產生中起著重要的作用。”

越來越多的黑色素瘤適應它們的代謝,并使用葡萄糖作為能量來源。這些研究人員證實U34-tRNA酶是參與葡萄糖代謝的蛋白表達的關鍵。

Close說,“使用黑色素瘤來源的樣品,我們發現U34-tRNA酶是維持葡萄糖代謝所必不可少的。因此抑制這些酶可以阻止黑色素瘤細胞中的葡萄糖代謝,并限制它們的能量輸入。因此,在抑制U34-tRNA酶后,黑色素瘤細胞的生長和存活大大減少。引人注目的是,我們發現嚴重限制治療惡性黑色素瘤的臨床益處的靶向療法抵抗性可通過抑制U34-tRNA酶加以阻止。換句話說,抑制這些酶與靶向療法存在協同作用,從而阻止惡性黑色素瘤生長。”

這項研究揭示了U34-tRNA酶抑制劑用于治療目前仍然難以治療的人類惡性黑色素瘤的臨床潛力。為確定這種方法的真正的臨床益處和開發可以實現這一目標的治療工具,開展進一步的研究將是必要的。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Francesca Rapino, Sylvain Delaunay, Florian Rambow et al. Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy. Nature, 28 Jun 2018, 558:605–609, doi:10.1038/s41586-018-0243-7

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