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科學家如何通過繪制基因表達圖譜來助力人類疾病的研究?

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摘要:本文中,小編整理了多篇研究成果,共同解讀科學家們如何繪制出基因表達圖譜來助力人類疾病的研究,分享給大家!【1】Nature重磅:科學家創造人血液蛋白基因圖譜doi:10.1038/s41586-018-0175-2盡管血漿蛋白在生物過程中具有重要角色,同時也是許多藥物的直接靶標,但是迄今為止我們并不清楚控制人體內血漿蛋白水平出現個體差異的遺傳學因素。為了揭示血漿蛋白出現個體差異的原因,來自劍橋大學

本文中,小編整理了多篇研究成果,共同解讀科學家們如何繪制出基因表達圖譜來助力人類疾病的研究,分享給大家!

科學家如何通過繪制基因表達圖譜來助力人類疾病的研究?

【1】Nature重磅:科學家創造人血液蛋白基因圖譜

doi:10.1038/s41586-018-0175-2

盡管血漿蛋白在生物過程中具有重要角色,同時也是許多藥物的直接靶標,但是迄今為止我們并不清楚控制人體內血漿蛋白水平出現個體差異的遺傳學因素。

為了揭示血漿蛋白出現個體差異的原因,來自劍橋大學等機構的科學家們在John Danesh及Adam S. Butterworth博士的帶領下對來自INTERVAL研究中健康捐獻者血液中的血漿蛋白組的基因進行了深入分析。他們發現了1927個與1478種蛋白相關的基因,這是已知數量的5倍,相關研究于近日發表在《Nature》上,題為“Genomic atlas of the human plasma proteome”。

【2】Nat Genet:歷史最全前列腺癌基因圖譜發布

最近發表在 Nature Genetics 的一篇文章中,搜集了1,013份前列腺癌的全基因組測序數據(680份原發性腫瘤和333份轉移性腫瘤數據),并對其進行了統一分析,共鑒定出97例顯著突變基因(SMGs),這些基因的發生率呈現明顯的長尾分布(如圖1)。其中有70例基因曾在腫瘤相關的研究中有過相關報道,但之前從未在前列腺腫瘤的研究中報道有顯著改變。另有9例 SMGs 從未在任何類型的腫瘤中有報道涉及。大部分基因的突變頻率小于3%,但是鑒于前列腺癌的高發生率,即使是這些低頻率的改變也能影響大量的患者。

研究同樣鑒定了參與前列腺腫瘤的信號通路。發現20%樣本的基因改變與表觀遺傳以及染色質重塑相關;25%的樣本在 PI3K 通路中發生了基因改變;10%的樣本涉及 WNT/β–catenin 通路的基因改變;16%的樣本發生了 DNA 修復相關基因的改變;同樣在前列腺腫瘤樣本中發現了泛素-蛋白酶體與連接酶家族、基因剪接通路、 RAS–MAPK 通路以及 AR 信號轉導通路的基因改變。

科學家如何通過繪制基因表達圖譜來助力人類疾病的研究?

【3】重大進展!三篇Science揭示單個細胞形成完整有機體的基因圖譜

doi:10.1126/science.aar4362    doi:10.1126/science.aar3131   doi:10.1126/science.aar5780

不論是蠕蟲、人類還是藍鯨,所有的多細胞生物都是從單個細胞卵子開始的。這個細胞產生形成有機體所需的許多其他的細胞,而且每個新的細胞都是在合適的時間在合適的位置上產生的,從而通過與它的相鄰細胞進行合作而精確地發揮它的功能。這一壯舉是自然界中最引人注目的成就之一,而且盡管經過了幾十年的研究,生物學家們還是對這一過程知之甚少。

如今,在三項具有里程碑意義的研究中,來自美國哈佛醫學院和哈佛大學的研究人員報道他們如何系統性地對發育中的斑馬魚和熱帶爪蟾(Xenopus tropicalis)胚胎內的每個細胞進行分析,從而確定揭示單個細胞如何形成一個完整有機體的路線圖。

這些研究人員利用單細胞測序技術追蹤了胚胎生命的最初24小時內單個細胞的命運。 他們的分析揭示出當胚胎轉變為新的細胞狀態和類型時,哪些基因開啟或關閉以及何時發生的完整圖譜。總之,這些發現代表著在兩種重要的模式生物中產生不同的細胞類型的基因“配方”目錄,并且為研究發育生物學和疾病提供了前所未有的資源。

【4】如何利用基因圖譜分析來改善體外受精技術的成功率?

新聞閱讀:Genetic profiling could improve IVF success

基因圖譜分析或能幫助確定是否通過體外受精技術產生的胚胎能夠成功轉移到子宮內部,從而就能夠提高體外受精手術的成功率。這是研究遺傳學在生育能力作用中的一部分領域,來自比利時魯汶大學的研究人員Joris Vermeesch通過研究表示,理解為何某些人為何會出現不孕不育,以及開發針對這些人群的療法非常重要,人們有時候會花費多年的時間來試孕,但似乎結果并不奏效。

盡管體外受精技術(in-vitro fertilisation,IVF)已經取得了明顯的進步,然而每個周期的成功率也僅有30%,但日前研究者Vermeesch等人發起了一項名為SARM的計劃,旨在通過尋找有效的手段鑒別出哪些胚胎不太可能在子宮內存活,從而改善體外受精技術的成功率。2009年,科學家們就通過研究發現,大部分早期IVF的胚胎都是不穩定的,這些胚胎出現錯誤染色體數量、染色體片段缺失或增加的風險較高,這就使其很難更好地發育,從而就造成了胚胎移植的失敗以及未來父母的失望。

研究者Vermeesch等人就想通過研究尋找一種更好的方法來檢測上面描述到的這些失衡,在IVF中使用這種方法就能夠增強胚胎成功發育的幾率;對人類生育的實驗受到了倫理界限的嚴重限制,如今科學家們正在對牛的胚胎進行研究,因為在胚胎發育階段,牛的生殖系統與人類相似。

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【5】Genome Biol:科學家利用新型技術繪制基因圖譜 有望改善癌癥診斷

doi:10.1186/s13059-017-1253-8

基因組結構的大規模改變通常在癌細胞中比較常見,近日來自英國巴布拉漢研究所(Babraham Institute)的研究人員通過研究就發現了一種能夠檢測這些改變的新方法,相關研究刊登于國際雜志Genome Biology上,該研究或為后期研究人員開發增強癌癥診斷的新方法及癌癥新型靶向療法提供新的思路和希望。

這篇研究報告中,研究者描述了一種名為Hi-C技術的新應用,這種技術能夠幫助研究人員繪制出遺傳物質在細胞內部的排列方式和機制,通過對相關信息進行分析,研究人員就能夠可靠地鑒別出其它方法可能會錯過的一些主要的遺傳改變,相比標準的DNA測序方法而言,這種方法的成本較低。

Hi-C能夠對染色體的重排進行檢測,染色體重排,即大片段DNA發生交換或者在染色體的片段間移動;同時這種技術還能夠對拷貝數變異進行檢測,即遺傳物質的拷貝或剔除情況,所有這些改變都會對細胞的行為產生劇烈的影響。研究者Louise Harewood博士表示,在一般人群和大部分癌癥患者中我們都能夠看到染色體的重排現象,對患者機體的染色體重排進行檢測往往非常麻煩,而且有時候很容易錯過,當然這或許是非常不利的,尤其是在腫瘤學領域中,因為染色體重排往往扮演著診斷和患者預后的角色。

【6】Cell:新型基因圖譜解析癌癥的阿喀琉斯之踵

doi:10.1016/j.cell.2015.11.015

如今科學家們已經繪制出了維持細胞活性的基因圖譜,這對于理解機體基因組工作的原理以及基因在疾病比如癌癥中的重要性提供了一定思路;近日一項發表于國際雜志Cell上的研究報告中,來自多倫多大學等處的研究人員關閉了18000個基因(人類基因組的90%),用來尋找對于細胞生存非常關鍵的基因。

研究者在文章中揭示了超過1500個基因的一套關鍵基因,這對于未來進行生物醫學研究來闡明單一基因對基因組的重要性指明了道路,通過關閉5種不同的癌癥細胞系,包括腦部、視網膜、卵巢和其它兩種結直腸癌干細胞,研究者發現,每一種腫瘤都依賴于獨特的一群基因,而這些基因則可以被特殊藥物靶向作用,研究者希望后期可以設計出不損傷健康組織,且靶向作用癌癥細胞的新型療法。

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【7】Cell:利用人工智能繪制衰老大腦的基因表達圖譜

doi:10.1016/j.cell.2018.05.057

在一項新的研究中,來自比利時魯汶大學(VIB-KU Leuven)Stein Aerts教授及其團隊首次在果蠅衰老過程中繪制出每個腦細胞的基因表達圖譜。由此產生的“細胞圖譜”為大腦在衰老過程中的運作提供了前所未有的見解。這種細胞圖譜被認為是開發有助于更好地理解人類疾病發展的技術而邁出重要的第一步。相關研究結果于2018年6月14日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“A Single-Cell Transcriptome Atlas of the Aging Drosophila Brain”。

果蠅的大腦由大約10萬個細胞組成,盡管它比人腦小得多,但它包含數百種不同類型的神經元和其他形成復雜網絡的細胞,非常像人類大腦。

Aerts解釋道,“為了真正理解大腦的運作,即使對像果蠅一樣小的有機體,我們也需要放大觀察每個細胞。所有的器官和組織都由許多不同的細胞組成,這些細胞彼此之間進行溝通來執行它們的特定功能。盡管它們具有相同的DNA,但它們都表達一組不同的基因,因此為了理解真正發生了什么,我們需要知道哪些細胞在做什么和什么時候做。”

【8】Science:重大進展!繪制出惡性瘧原蟲的藥物可靶向基因組圖譜

doi:10.1126/science.aan4472    doi:10.1126/science.aar4189

在一項新的研究中,來自美國加州大學圣地亞哥分校等研究機構的研究人員利用全基因組分析和化學遺傳學(chemogenetics)方法,在惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)---一種導致瘧疾的瘧原蟲---的262種瘧原蟲細胞系中鑒定出新的藥物靶標和對37種不同的抗瘧疾藥物產生抗藥性的抗性基因。

這項研究證實了之前已知的有效地導致這種瘧原蟲產生抗藥性的基因修飾,而且也揭示出加深理解這種瘧原蟲潛在生物學特征的新藥物靶標。

論文通信作者、加州大學圣地亞哥分校醫學院兒科系藥理學與藥物發現教授Elizabeth Winzeler博士說,“利用惡性瘧原蟲抗性組(resistome)---抗生素抗性基因集合---和它的藥物可靶向(drug-able)的基因組將有助于指導新的藥物發現工作,和增進我們對這種瘧原蟲如何經過進化加以反擊的認識。”

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【9】Cell:重大突破!首次構建出人類大腦皮層神經發生的基因調控圖譜

doi:10.1016/j.cell.2017.12.014

在一項新的研究中,來自美國加州大學洛杉磯分校等研究機構的研究人員首次構建出人類神經發生(neurogenesis)的基因調控圖譜,其中在神經發生中,神經干細胞轉化為腦細胞并且大腦皮層在尺寸上擴大。他們鑒定出調控我們的大腦生長并且在某些情形下為在生命后期出現的幾種大腦疾病奠定基礎的因子。相關研究結果發表在2018年1月11日的Cell期刊上,論文標題為“The Dynamic Landscape of Open Chromatin during Human Cortical Neurogenesis”。

人類大腦與老鼠和猴子的大腦不同,這是因為人類大腦具有更大的皮層。作為大腦器官中最為高度發育的部分,大腦皮層負責思考、感知和復雜的溝通。科學家們剛開始了解促進人類大腦發育的分子和細胞機制以及它們在人類認知中發揮的重大作用。

大腦發育是由某些大腦區域或細胞類型在特定時間段的基因表達引導的。基因表達,即將我們的DNA中的指令轉化為功能性產物(如蛋白)的過程,在多種水平上受到在關鍵時刻作為通斷開關發揮作用的DNA片段的調節。但是在此之前,還沒有人構建出描述在神經發生期間這些開關在染色體上的活性和位置的圖譜。

【10】Cell:首次構建出人癌基因依賴圖譜,有助鑒定出潛在新的治療靶標

doi:10.1016/j.cell.2017.06.010

在一項新的研究中,來自美國哈佛大學-麻省理工學院布羅德研究所(以下稱布羅德研究所)和達納-法伯癌癥研究所的研究人員構建出腫瘤細胞存活所依賴的基因的綜合圖譜。相關研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上,論文標題為“Defining a Cancer Dependency Map”。

這個由布羅德研究所和達納-法伯癌癥研究所發起的項目旨發現腫瘤細胞存活和生長所依賴的基因。

英國倫敦癌癥研究所藥物發現專家Paul Workman教授(未參與這項研究)說,“這項重要的研究闡明了人癌細胞如何依賴于特定的基因。鑒定出的這些基因可能是發現新的靶向療法的藥物開發靶標。”(生物谷Bioon.com)

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