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多篇文章解讀腫瘤異質性的發生及研究進展

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摘要:腫瘤異質性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異。近年來,科學家們在腫瘤異質性研究領域取得了重要的成果,本文中,小編對相關研究進展進行整理,分享給大家!【1】PLoS ONE:科學家開發出了一種能在液體活檢中研究腫瘤異質性的強大新技術doi:10.1371/journal.pone.0193689近日,一項刊登在國際雜志PLOS ONE上的研

腫瘤異質性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異。近年來,科學家們在腫瘤異質性研究領域取得了重要的成果,本文中,小編對相關研究進展進行整理,分享給大家!

多篇文章解讀腫瘤異質性的發生及研究進展

【1】PLoS ONE:科學家開發出了一種能在液體活檢中研究腫瘤異質性的強大新技術

doi:10.1371/journal.pone.0193689

近日,一項刊登在國際雜志PLOS ONE上的研究報告中,來自德國海涅大學(Heinrich Heine University)醫院的研究人員通過研究開發出了一種研究癌癥異質性的新方法;這種強大的精簡方法能夠通過單一的血液檢測來對循環腫瘤細胞(CTCs)的全基因組拷貝數進行分析,相比當前復雜昂貴的檢測手段而言,這種單管單步驟方法能夠檢測單一腫瘤細胞中的絕對拷貝數改變(CNA),相比常規的基因組分析步驟而言,這種新方法還能以較低的成本保持較高的準確度,這或為后期研究人員開發基因組驅動的靶向性療法以及在液體活檢中對患者的疾病進展進行檢測提供了新的思路和希望。

腫瘤細胞的基因組通常會經歷多個異常事件,而這些均與腫瘤生物背后發生的機制密切相關,同時其也能反映在整個基因組的CNA剖面上,而最近研究人員對多種癌癥類型進行的研究也都闡明了這一事實,即腫瘤細胞所發生的異常改變模式與癌細胞對不同類型藥物耐受性的增加直接相關,這些藥物包括經典化療、PARP抑制劑乃至免疫檢查點抑制劑等。

【2】Nature子刊:如何解決黑色素瘤腫瘤異質性

腫瘤內異質性(intratumor heterogeneity)是導致抗癌療法失敗和患者死亡的關鍵原因之一,也是研究人員力圖解決的重要課題。日前,荷蘭癌癥研究所(The Netherland Cancer Institute)和Genmab公司的研究人員在《Nature Medicine》雜志上發表的研究表明,使用靶向AXL的抗體藥物偶聯物(antibody-drug conjugate,ADC)能夠殺傷特定黑色素瘤細胞。這種療法與BRAF/MEF抑制劑構成的三重組合療法可能改進對黑色素瘤患者的療效。

在黑色素瘤中BRAF信號通路是一個重要信號通路,在BRAF基因上出現的突變會促進腫瘤細胞的增生。診對這一靶點而開發的BRAF/MEK抑制劑組合療法是目前的標準療法,通常對黑色素瘤患者很有效,但是荷蘭癌癥研究所發表的這項最新研究表明,有很多腫瘤還是會對這一療法產生抗性。

研究人員發現,許多對BRAF/MEK抑制劑產生抗性的腫瘤細胞都會在細胞表面高度表達一種稱為AXL的受體酪氨酸激酶。因此,開發以AXL為靶點的治療方法理所當然地成為他們研究的目標。

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【3】Hepatology:單細胞分析揭示肝癌遺傳異質性出現的重要原因

doi:10.1002/hep.29778

肝細胞癌是肝硬化患者死亡的主要原因,而肝癌的分子發病機制非常復雜且具有分子異質性。癌癥遺傳的異質性不僅表現在不同患者之間,即使是同一患者的不同腫瘤結節,甚至是同一個結節中也存在差異。肝細胞癌的分子異質性部分歸因于肝癌干細胞的存在,被各種細胞表面標志物區分的不同癌癥干細胞群體可能包含不同的癌癥驅動基因,這就為找到分子靶向性治療方法帶來了巨大挑戰。

來自美國NIH的華人學者Xin Wei Wang帶領研究團隊在單細胞水平對肝癌干細胞的異質性進行了全面分析,揭示了肝癌遺傳異質性的重要原因。

【4】Cancer Cell:表觀遺傳的腫瘤異質性

doi:10.1016/j.ccell.2016.03.009

表觀遺傳學修飾可以在不改變DNA序列的情況下調控基因的活性,廣泛參與了細胞對基因表達的控制,在細胞生長、細胞分化、細胞增殖和疾病狀態中起到了關鍵性的作用,由此不少科學家都展開了表觀遺傳與癌癥發生發展的研究。腫瘤異質性現象很早就被科研人員所關注,最常見的現象比如腫瘤細胞系建立過程中只有一部分細胞能無限繁殖,裸鼠成瘤實驗需要上百萬細胞等,這些都說明存在腫瘤細胞異質性現象。此前也有研究顯示化療藥物和靶向藥物作用下就有相對耐藥亞群存在,腫瘤細胞群中不同細胞有不同耐藥能力。

2012年,來自加拿大的一組研究人員發現,來自同一遺傳譜系的個體腫瘤細胞克隆在其存活率、生長動態及對某一化療藥物的反應方面存在著廣泛的差異。

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【5】Nature提出腫瘤異質性和耐藥性的罪魁禍首

近日,由Ludwig癌癥研究所的Paul Mischel和加州圣地亞哥醫學院的Vineet Bafna共同領導的跨學科的一項新研究發現,在所分析的40%的腫瘤細胞系中,非染色體DNA(ecDNA)表達驅動腫瘤生長和存活相關的致癌基因的多個拷貝,并且可能有助于腫瘤的異質性和進化。文章已發表在Nature雜志上。

腫瘤異質性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異。這種差異發生在不同個體中可表現出不同的遺傳背景如染色體量與質的差異,不同細胞病例類型、不同臨床階段不同分化程度細胞演進的多樣性,同質腫瘤在分子水平也存在顯著差異:比如基因表達譜、網絡調控、突變譜等方面的不同。

發生在同一腫瘤患者體內可表現出不同部位腫瘤細胞間的突變基因譜和生物學特性等方面的不一致,體現了惡性腫瘤在演進過程中的高度復雜性和多樣性。

【6】Nat Med::Treg細胞異質性決定結腸癌亞型及免疫療法策略

doi:10.1038/nm.4086

調節性T細胞(Treg)通常表達FoxP3轉錄因子,因此FoxP3也被認為是Treg的lineage marker。Treg參與了多種免疫的調節過程,在腫瘤發病過程中,Treg往往扮演者“幫兇”的角色:它能夠通過抑制抗腫瘤免疫反應導致腫瘤的生長以及惡化。不過,在針對結腸癌的研究中卻出現了彼此矛盾的結果:一些研究發現Treg確實能夠促進腫瘤的惡化,但另外一些研究卻指出結腸癌組織中的Treg的增多能夠有效抑制腫瘤的生長。針對這一問題,來自日本大阪大學的Shimon Sakaguchi課題組進行了深入研究,相關結果發表在最近一期的《nature medicine》雜志上。

首先,作者基于之前的研究,認為表達FoxP3的Treg細胞并不是勻質化的,這一類群的細胞內部還可以再細分為多種細胞類型。基于FoxP3以及CD45RA的表達水平的差異,外周血中的Treg可以分為三個亞群:FoxP3 low CD45RA+(天然Treg細胞,F1亞群);FoxP3 high CD45RA-(經過抗原激活的效應Treg細胞,F2亞群);以及最為特殊的FoxP3 low CD45RA-(F3亞群)。F3亞群的Treg細胞非但不具有抑制免疫反應的能力,而且還具有促炎性的作用。因此,作者針對以上三種不同類型的Treg亞群細胞在結腸癌免疫反應中的作用進行了研究。

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【7】腫瘤細胞的異質性,你了解多少?

由Bellvitge生物醫學研究所(IDIBELL)表觀遺傳學和癌癥生物學計劃(PEBC)的主任Manel Esteller博士、ICREA研究員和巴塞羅那大學(UB)的遺傳學教授領導的一項新研究發現,大腸腫瘤表現出涉及到該病臨床過程的后生異質性。描述這一發現的論文已經發表在《胃腸病學》雜志上。

腫瘤異質性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異。這種差異發生在不同個體中可表現出不同的遺傳背景如染色體量與質的差異,不同細胞病例類型、不同臨床階段不同分化程度細胞演進的多樣性,同質腫瘤在分子水平也存在顯著差異:比如基因表達譜、網絡調控、突變譜等方面的不同。發生在同一腫瘤患者體內可表現出不同部位腫瘤細胞間的突變基因譜和生物學特性等方面的不一致,體現了惡性腫瘤在演進過程中的高度復雜性和多樣性。

【8】Cell 子刊:前列腺癌發病率與異質性存在種族差異

doi:10.1016/j.trecan.2016.01.005

最近一篇發表在Cell子刊Trends in Cancer的文章指出,前列腺癌發病率和異質性存在種族差異。前列腺癌是一種臨床腫瘤分子異質性疾病,相比其他瘤種存在著明顯的腫瘤異質性,不同亞型的前列腺癌患者在DNA水平、表觀遺傳學等分子水平上的存在巨大差異。其腫瘤異質性在很大程度影響到前列腺癌患者的早期診斷、治療和預后監測。

目前對于前列腺癌的臨床預后分型仍不夠精確。近年來,前列腺癌在不同種族的發病率差異成為流行病學研究的關注點之一。在目前看來,引起前列腺癌在不同種族人群中發病率存在差異的分子機制仍知之甚少。

幾組研究結果表明,在非裔美國人男性人群中前列腺癌患者的血清中往往出現較高水平的雌二醇和前列腺特異性抗原(PSA)。同時非裔男性人群在癌癥晚期的整體生存水平相比高加索人群要差很多。相比之下,在美國,亞洲男性和亞裔美國人在前列腺癌發病率要低很多。但盡管亞洲男性在前列腺癌的發病率相對較低,但是事實上在亞洲的男性更容易發展為前列腺癌晚期,原因可能是缺乏癌癥早期檢測所需的分子篩查方法和腫瘤異質性篩查診斷工具等現實原因。

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【9】兩篇Nature文章同時發現導致乳腺癌異質性的關鍵突變

doi:10.1038/nature14665

近日,來自比利時的科學家在著名國際學術期刊nature在線發表了一項最新研究進展,他們在癌基因PIK3CA中發現一個重要突變,可能是導致乳腺腫瘤異質性產生的重要原因。

乳腺癌是女性中一種非常常見的癌癥類型,同時乳腺癌包含多種異質性腫瘤類型,可根據不同的組織學和分子特征分為不同亞型。PIK3CA和TP53是乳腺癌中兩個常見突變基因,已經有研究發現這兩個基因發生突變與多種不同類型的人類乳腺癌具有相關性。但目前導致PIK3CA誘導的腫瘤異質性的細胞來源和分子機制仍不清楚。

在這項研究中,研究人員利用一種遺傳方法在小鼠中發現了PIK3CA誘導腫瘤的細胞來源以及PIK3CA基因上發生突變對腫瘤異質性的影響。他們利用小鼠模型發現Pik3ca H1047R突變在基底細胞中以生理水平表達,能夠誘導形成luminal ER+PR+腫瘤,而利用另外一種小鼠模型發現,該突變在luminal細胞中表達也會誘導形成luminal ER+PR+腫瘤或基底樣ER-PR-腫瘤。(生物谷Bioon.com)

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