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阿爾茨海默臨床試驗接連失敗 生物醫藥未來還能做什么?

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摘要:阿爾茨海默病(AD)是在 1906年首次由德國精神神經病學家愛羅斯·阿爾茨海默(Alois Alzheimer)發現、并以其名字命名的老年癡呆,這是一種慢性神經退行性疾病,起病緩慢或隱匿,主要臨床表現為記憶力逐漸減退、認知功能發生障礙、行為異常和社交障礙等。盡管癡呆可能在老年前期發生,但絕大多數癡呆發生于老年期,而且患病率隨年齡增長而逐漸攀升。隨著全球人口老齡化,AD正在成為二十一世紀

 

阿爾茨海默臨床試驗接連失敗 生物醫藥未來還能做什么?

阿爾茨海默病(AD)是在 1906年首次由德國精神神經病學家愛羅斯·阿爾茨海默(Alois Alzheimer)發現、并以其名字命名的老年癡呆,這是一種慢性神經退行性疾病,起病緩慢或隱匿,主要臨床表現為記憶力逐漸減退、認知功能發生障礙、行為異常和社交障礙等。

盡管癡呆可能在老年前期發生,但絕大多數癡呆發生于老年期,而且患病率隨年齡增長而逐漸攀升。隨著全球人口老齡化,AD正在成為二十一世紀最大的疾病之一。根據WHO近日發布的最新全球十大死亡原因,AD及其他癡呆癥導致的死亡在2000-2016年期間增加了一倍以上,在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位。

然而,盡管已付出了巨大的科學努力,截至目前美國FDA和歐盟EMA只批準了5種AD藥物,所有這些藥物都只是對癥治療,沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進展。這絕對不是缺乏科學嘗試。事實上,從2002-2012年,已開展了超過400個臨床試驗,但只有一種藥物獲得批準,即美金剛(memantine)。

從2012年至今,情況依然沒有多大改變:AD依然是新藥研發的重災區。在過去的幾年中,包括默沙東、輝瑞、強生、禮來、羅氏在內的制藥巨頭在III期臨床試驗中接連失敗。阿姆斯特丹腦研究中心主任Niels Prins評論稱,AD臨床慘敗景象讓人不忍提起,所有疾病修飾療法的臨床試驗都失敗了,有些在II期臨床療效數據存在爭議的藥物被過早地推進至III期階段。

而針對臨床試驗中出現的失敗,最常見的一種解釋是,當患者已經出現AD晚期癥狀時,治療已經為時已晚,臨床試驗應該在輕微早期癥狀的患者中進行。然而,鑒于目前對AD的有限科學認識,如何在AD癥狀出現之前挑選出會患上AD的患者可能是一個巨大的挑戰。

但這些失敗背后可能還有一些其他東西。所有這些試驗的共同點是,它們都是基于所謂的“淀粉樣蛋白假說”。該假說認為,錯誤折疊的β淀粉樣蛋白在腦中形成斑塊,導致對神經元的損傷,最終導致AD的關鍵因素。基于這一假說,在研的絕大多數AD藥物靶向于這些淀粉樣斑塊的形成。但臨床試驗的結果似乎表明,我們對AD的認識可能一直以來都是錯誤的,而且淀粉樣蛋白假說是形成于上世紀90年代。

當時,淀粉樣蛋白假說對這種知之甚少的疾病做了一個足夠簡單易懂的解釋,這可能是它很快被接受的原因。但是,隨著這些令人沮喪的臨床結果,研究人員已經開始重新審查支持淀粉樣蛋白假說的證據,并質疑其正確性。

一些研究表明,高達40%的老年人大腦中聚集有淀粉樣蛋白斑塊但未表現出任何AD癥狀。在默沙東主導的一項已失敗的臨床試驗中,藥物治療后淀粉樣蛋白斑塊水平確實降低了,但這并沒能轉化為AD癥狀的改善。科學家認為,β淀粉樣蛋白斑塊與某些類型的AD確實有關聯,尤其是早發型疾病。但對于更為常見的晚發型AD,關聯似乎很薄弱。

那么,如果當前所認為的AD主要病因最終被證明是不成立的,我們還能做些什么?幸運的是,有幾個備選方案已經進入視野。

1、免疫神經學

當前,關于AD發病機制的一個日益流行的假說是,該病實際上是由大腦中的炎癥或神經炎癥引起的。針對AD患者開展的基因學研究也表明,該病涉及了一些與炎癥性疾病相關的基因。因此,靶向免疫系統可能是解決AD的一個方向。

禮來神經科學高級主管Jennifer Laird表示,免疫神經學是禮來非常感興趣的一個領域,但該領域仍處于很早的階段。在過去幾年里,免疫腫瘤學已經開始主宰癌癥治療領域。我們相信,在未來幾年,很快將會看到免疫療法作為AD等神經退行性疾病治療方法的興起。

2、表觀遺傳學

表觀遺傳學是近年來生命科學的重大發現和研究熱點之一。當前,有一些生物技術公司正在朝這個方向努力,通過靶向表觀遺傳學來解決AD的復雜遺傳學。西班牙生物技術公司Oryzon Genomics已經啟動了數個臨床試驗,用一種藥物同時靶向2種表觀遺傳酶,這些酶控制著與AD相關的多個基因。

在美國,百健和Rodin Therapeutics也在開展臨床前研究,調查另一種表觀遺傳學藥物,這種藥物靶向神經突觸彈性(synaptic resilience),不是關注于減少神經元的丟失,而是保護神經元不失去它們之間的突觸連接。

3、微生物組學

當前,人們日益關注的另一個研究領域是微生物組(microbes)。目前已知,生活在我們腸道中的微生物組能通過所謂的腸-腦軸(gut-brain axis)影響我們的大腦,它們已與精神疾病(如帕金森病)以及神經退行性疾病(如AD)關聯起來。

與微生物組密切相關的是新陳代謝研究。Jennifer Laird表示,這還不是一個足夠主流的領域,但是我們對新陳代謝和AD之間的關聯感興趣。

AD與新陳代謝之間的諸多關聯中,研究最多的一個關聯是膽固醇。盡管目前還證據不足,但有一些研究指出,膽固醇在大腦中的積累可能加速AD的進展。目前,一家名為Brain Vectis的法國公司正在利用這一假說作為開發一種基因療法的基礎,該基因療法旨在拯救大腦中的正常膽固醇代謝,首個人體臨床試驗預計將在2021年啟動。

4、基因療法

基因療法有望成為治療AD的另一種手段。盡管首批臨床試驗中有一個已經失敗(今年3月發表于JAMA Neurology,立體定向腦內注射腺相關病毒載體[血清型2]-神經生長因子基因療法AAV2-NGF治療24個月與假手術相比對臨床預后和所選定的生物標志物無明顯改善),但這種治療方法已被證明是安全的,并且耐受性良好。未來的研究,可能采取針對AD進展有實質性影響的其他靶標進行測試。

總體而言,這些替代療法仍然處于相當早期的研究階段,并且很難確定哪些是最有潛力的。但在大量推進臨床階段之前,有一件事是我們仍需要顯著提高的,就是對AD及其病因的科學認識。(生物谷Bioon.com)

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