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JACS:開發出一種新型基因編輯工具---RIBOTAC

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摘要:2018年6月2日/生物谷BIOON/---隨著科學家們深入了解哪些基因可以促進疾病產生,他們正在追求解答下一個合乎邏輯的問題:能夠開發出基因編輯技術來治療甚至治愈這些疾病嗎?大部分研究工作都集中在開發諸如CRISPR/Cas9(一種基于蛋白的基因編輯系統)之類的技術。在一項新的研究中,美國斯克里普斯研究所化學系的Matthew D. Disney博士及其團隊采取了一種不同的方法,開發出一種基于小
2018年6月2日/生物谷BIOON/---隨著科學家們深入了解哪些基因可以促進疾病產生,他們正在追求解答下一個合乎邏輯的問題:能夠開發出基因編輯技術來治療甚至治愈這些疾病嗎?大部分研究工作都集中在開發諸如CRISPR/Cas9(一種基于蛋白的基因編輯系統)之類的技術。

在一項新的研究中,美國斯克里普斯研究所化學系的Matthew D. Disney博士及其團隊采取了一種不同的方法,開發出一種基于小分子的工具,這種方法作用于RNA上,從而選擇性地剔除某些基因產物。這就進一步證實RNA確實是開發藥物的一種可行的靶標。

Disney團隊開發出的這種剔除工具為開發作為藥丸加以服用來校正遺傳疾病---通過破壞有毒的基因產物和化學控制身體的防御機制---的藥物提供了可能。相關研究結果于2018年5月24日在線發表在Journal of the American Chemical Society期刊上,論文標題為“Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA”。
JACS:開發出一種新型基因編輯工具---RIBOTAC 圖片來自Journal of the American Chemical Society, doi:10.1021/jacs.8b01233
RNA是細胞內存在的一組不同的分子,它們讀取、調節和表達DNA的遺傳指令。在我們的細胞內,RNA始終在運動中。它們聚集在一起,履行職責,然后被RNA降解酶降解進行循環利用。RNA降解酶是切割RNA分子的化學剪刀。

Disney說,盡管大約2%的人類基因組編碼蛋白,但是70%到80%的人類基因組經轉錄后產生RNA,這就潛在地提供更多的藥物靶標。然而,直到最近,大多數人認為RNA是無藥可靶向的(undruggable),這是因為它們具有較小的尺寸且相對地缺乏穩定性。

Disney的創新之處在于將一種類似藥物的小分子---一種經設計后能夠精確和有選擇性地結合特定RNA的分子---與一種常見的RNA降解酶結合在一起。設計出的這種小分子/酶復合物結合到不需要的基因產物上并將它摧毀。Disney將這種技術命名為RIBOTAC,即“核糖核酸酶靶向嵌合體(ribonuclease-targeting chimeras)”的縮寫。

為了測試RIBOTAC技術,Disney選擇了RNA降解酶RNase L,它是人類抗病毒免疫反應的一個關鍵部分。RNase L在每個細胞中都有少量存在,通常在遭受病毒感染時,它就大量產生來破壞病毒RNA并戰勝疾病。

針對RIBOTAC復合物的另一個部分,即藥物類似分子,Disney選擇了Targaprimir-96,這是他的實驗室在2016年設計的一種分子,用于與一種已知促進癌細胞增殖(特別是在很難治療的三陰性乳腺癌中)的microRNA致癌基因(即miRNA-96)結合。

論文第一作者、Disney實驗室研究生Matthew G. Costales說,通過增加FOXO1基因表達破壞miRNA-96會導致癌細胞固有的自毀程重新激活,最終促使這些惡性腫瘤細胞死亡。

Costales說,“將我們之前針對Targaprimir-96的研究與靶向招募RNase L結合在一起,我們能夠對這種RIBOTAC方法進行編程以便僅降解高度表達miRNA-96致癌基因的細胞,因而允許FOXO1發出選擇性破壞三陰性乳腺癌細胞的信號。”

Disney說,激活人體利用細胞的RNA降解系統殺死自身癌癥的能力提供了一種新的方法來攻擊癌癥。他說,這種RIBOTAC技術也可能廣泛應用于癌癥和其他的由基因觸發的疾病。

Disney實驗室花費了多年時間開發出一種被稱作Inforna的計算方法,將具有足夠穩定性和特定結構的RNA與能夠結合它們的藥物類似小分子匹配在一起。這種技術導致了Disney團隊開發出Targaprimir-96和多種其他的疾病修飾性化合物,其中一些化合物如今正邁向臨床開發。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Novel RNA-modifying tool corrects genetic diseases, including driver of triple-negative breast cancer

Matthew G. Costales†, Yasumasa Matsumoto†, Sai Pradeep Velagapudi et al. Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA. Journal of the American Chemical Society, Published online:May 24, 2018, doi:10.1021/jacs.8b01233

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