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嘉賓專訪-中科院廣州生物醫藥與健康研究院賴良學副所長

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摘要:2018(第二屆)模式動物與重大疾病動物模型研究與應用研討會即將于3月30-31日在上海好望角大飯店召開,正值新春佳節,小編有幸在會前采訪到了此次會議的大會主席賴良學教授,作為模式動物領域的資深專家,快來聽聽他怎么說吧。1. 請問,賴教授,您最初是基于什么原因開展轉基因豬的研究?與小型動物,果蠅、線蟲,以及小鼠這些耳熟能詳的模式動物相比,在選擇成體大動物豬做研究的時候,有哪些差異的地方和優勢?我于

2018(第二屆)模式動物與重大疾病動物模型研究與應用研討會即將于3月30-31日在上海好望角大飯店召開,正值新春佳節,小編有幸在會前采訪到了此次會議的大會主席賴良學教授,作為模式動物領域的資深專家,快來聽聽他怎么說吧。

嘉賓專訪-中科院廣州生物醫藥與健康研究院賴良學副所長

1. 請問,賴教授,您最初是基于什么原因開展轉基因豬的研究?與小型動物,果蠅、線蟲,以及小鼠這些耳熟能詳的模式動物相比,在選擇成體大動物豬做研究的時候,有哪些差異的地方和優勢?
我于1998年開始在美國開始轉基因克隆豬的研究工作。最初的研究目的是取得豬克隆技術和基因打靶技術突破,然后對豬基因進行改造,使其免疫源性與人更接近,從而使豬器官移植入人體成為可能。因為對于器官移植而言,只有豬的器官在生理、形狀、結構大小跟人類的比較接近。如果豬器官可以移植人體,將能解決供體器官嚴重不足的難題,解救很多因器官衰竭病人的生命。
與小型動物,果蠅、線蟲,以及小鼠相比,豬被公認為是人類醫學研究理想的大動物模型。豬的心血管系統、消化系統、皮膚、營養需要、骨骼發育以及礦物質代謝等都與人的情況極其相似,豬的體型大小和馴服習性允許進行反復采樣和進行各種外科手術。與非人靈長類相比,其基因多樣、繁殖周期短、一窩產仔多,便于根據特殊需要進行選育,又不存在倫理學方面的問題。所以豬的疾病模型用于做藥物篩選、人類疾病研究、干細胞治療的研究結果,更容易轉化為臨床應用。

2.您在轉基因克隆豬方面取得了一系列令人矚目的科研成果,包括:亨廷頓舞蹈癥模型克隆豬、帕金森癥模型克隆豬、老年癡呆模型克隆豬、小腦共濟失調模型克隆豬、脊髓側索硬化模型克隆豬等神經退行性疾病模型等, 請您評價一下轉基因技術以及基因編輯技術在用于疾病動物模型構建方面發揮的作用?
在轉基因技術出現之前,動物模型主要是通過各種化學和物理方法誘導的誘發性動物模型以及在自然條件下發生的自發性動物模型。這兩種動物模型存在不均一性和種類受限的缺點。基因修飾技術出現后,使我們可以將人類疾病現致病基因精準的復制到動物身上,并且這種致病基因可以穩定的遺傳給下一代,每一個體表型更趨一致性。基因修飾方式包括普通轉基因和基因打靶兩種方式,其中:普通轉基因豬是把外源基因放到豬里面,讓豬表達它自己沒有的基因,或者它自己有,但是它表達弱,我們讓它過表達;基因打靶是把某個基因放到豬基因的特定位置,對基因進行任意刪除、加入或點突變。轉基因和基因編輯技術幾乎可以在動物身上復制所有人類遺傳性疾病,使人類疾病動物模型的制作更加的隨心所欲。并且這種動物模型無論在數量上、與人類遺傳病近似程度上及品系保持上都具有無比的優勢。
3.賴所長您在推動相關成果的臨床轉化方面,做過哪些工作?
動物模型研究最終是為應用于臨床造福人類。亨廷頓舞蹈癥模型克隆豬和脊髓側索硬化模型克隆豬等神經退行性疾病模型種群數量已經初具規模,目前正在開展干細胞移植治療的有效性和安全性研究,以推動臨床神經退行性疾病的干細胞治療;對于人源化白蛋白和人源化胰島素這兩種模型豬,目前正在積極進行人白蛋白和胰島素的純化,為其臨床轉化做準備。
4.您認為我國的模式動物研發應用的未來可以朝著什么樣的方向發展?在模式動物研究方面,國內外有哪些新的前沿技術可以應用?
由于歷史原因,在小型模型動物研究方面我們沒有跟上國際前沿。中國幅員遼闊,小型豬種質和非人靈長類動物資源豐富。我們國家很早就開展了以豬作為動物模型的生物醫學研究,對中國本地小型豬品種,包括巴馬小型豬、五指山小型豬、版納小型豬、西藏小型豬已經進行實驗動物化。并在在國際上率先獲得了版納小型豬、五指山小型豬等幾種近交系小型豬。從“十二五”開始,我國對于豬和猴作為大型實驗動物的研究越來越重視,國家相關部門的經費投入不斷加大,幾個與生物醫藥相關的重大研究計劃設立了基于小型豬和猴專門重大項目,每個課題的資助強度均在千萬元以上。由于國家高強度的資助和相關領域廣大研究人員的不懈努力,近年來,我國科學家在體細胞克隆猴、犬、轉基因豬、猴、犬以及大動物干細胞研究領域取得了重大突破,走在了世界的前列,如,我國是在世界上首先做出基因編輯猴和狗的國家,擁有的基因修飾豬模型的種類和數量居世界之首,并率先建立了豬和猴的多能誘導干細胞系。我國未來對模式大動物,包括豬、猴、狗等的研究應更加重視,研發人類疾病模型,異種器官移植模型以及利用這些模型開展再生醫學治療及基因治療研究。中國必將成為大動物模式動研究與應用的引領者。
在模式動物的制作技術方面,最近幾年新的基因編輯技術層出不窮,先后出現了鋅指核酸酶基因打靶技術、TALENs基因打靶技術、CRISPR/Cas9基因敲打靶技術,一個比一個更為高效,這幾種新的基因打靶技術的出現使大動物的基因定向修飾變得非常容易,以前小鼠上面能做的東西大動物不能做,或者說能做但很難做,現在大動物模型的建立變得一切皆有可能,成本也越來越低。在大動物模型的評價與應用技術方面,由于光遺傳學技術、高通量測序技術、單細胞測序技術、高清晰度影像技術的出現,使模式動物在人類疾病模型在功能基因的挖掘、基因功能的驗證、藥物篩選、基因治療,基于干細胞的再生醫學治療方面將大展身手。
聽完賴教授的回答,是否對大家的科研工作有所啟發,有所幫助呢?賴教授作為大會主席即將出席2018模式動物研討會,快來與賴教授及一眾大咖面對面交流吧!

嘉賓專訪-中科院廣州生物醫藥與健康研究院賴良學副所長
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