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實習醫生日記之頑固失眠

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安全腦靶向基因療法:發現病毒載體通過血腦屏障所需的結構

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摘要:基因療法研究最新進展發現基因療法的病毒載體通過血腦屏障所需的結構這個結構是個緊密排列的一組氨基酸是較低劑量腦部和脊柱疾病基因治療的關鍵因素該結構有利于高選擇性腦部基因療法研發也有利于肝臟毒性的降低基因療法有望徹底改變許多疾病的治療方式包括等神經系統疾病但是傳遞治療基因的小病毒在高劑量時可能會有不良副作用那病毒又是如何通過血腦屏障最近北卡羅來納大學醫

 

安全腦靶向基因療法:發現病毒載體通過血腦屏障所需的結構

基因療法研究最新進展:發現基因療法的病毒載體通過血腦屏障所需的結構。這個結構是8個緊密排列的一組氨基酸,是較低劑量腦部和脊柱疾病基因治療的關鍵因素。該結構有利于高選擇性腦部基因療法研發,也有利于肝臟毒性的降低。

基因療法有望徹底改變許多疾病的治療方式,包括ALS等神經系統疾病。但是傳遞治療基因的小病毒在高劑量時可能會有不良副作用。那病毒又是如何通過血腦屏障,最近北卡羅來納大學(UNC)醫學院的研究人員發現病毒從血液進入大腦所依靠的結構,這也是基因療法能以較低劑量治療大腦和脊柱疾病的關鍵因素。

“這些病毒有效地進入大腦的結構“footprint”的發現,可以幫助設計潛在更安全的腦靶向基因療法。”研究作者Aravind Asokan博士說道。該研究已發表于《Molecular Therapy》的2月期刊上,主要針對腺相關病毒(AAV),基因治療中常用的病毒載體。我們被處在自然形態下的這些小病毒感染,通常不會引發疾病。因此基因治療中,科學家們移除大部分AAV基因組,用治療性基因物質取代它,然后拷貝數萬億份,注入患者體內。

原則上,科學家可以修飾AAV感染某些特定的細胞而不影響其他,從而將其集中在最需要的地方。但是大多數AAV不容易從血液進入大腦。與其他病毒一樣,它們往往被緊密連接大腦毛細血管的細胞即血腦屏障阻斷。為了在腦部達到治療效果,有時必須使用高劑量的AAV,這就提高了劑量依賴毒性的可能。

對于這項研究,Albright、Asokan和他的同事們試圖分離出使AAV更容易穿過血腦屏障的特征。他們從兩種已知的AAV開始,一種不能有效穿過血腦屏障,而另一種可以。他們通過讓著兩種AAV一個到另外一個交換短DNA片段,創建一個小型AAV變種庫。然后他們在小鼠身上測試這些變種通過血腦屏障的能力。

通過這種方式,他們在病毒包被上分離出了一組氨基酸。這僅包括8個緊密排列的氨基酸,卻賦予病毒有效跨越血腦屏障的能力。Albright說:將這種結構footprint移植到另一種AAV菌株上,從而使它們更容易進入大腦。”

該發現表明,其他針對大腦或脊髓的基因療法所用的AAV,也可以通過與此相同或相似的一組氨基酸來改善。這有利于更有效地通過血腦屏障,因此原則上只需要較小劑量來就可達到治療神經系統類疾病的效果。

較低AAV劑量本身就意味著更小的副作用。但這項研究另一最大的意義在于,UNC的科學家發現了另一潛在安全利益:與其親本毒株相比,含有此關鍵氨基酸組的AAV變體,不太可能進入其他非腦細胞,包括肝細胞,因此可以降低肝毒性。當需要高劑量時,短暫的肝毒性是基因治療中的一個重要問題。Asokan說到:“我們還發現,含有這組關鍵氨基酸footprint的AAV變體會優先進入神經元,而不是其他的腦細胞。這對設計針對大腦的基因療法尤其有用。”

針對神經系統疾病的基因療法,目前大部分處于臨床前或者臨床研究中,包括治療ALS、亨廷頓舞蹈病、脊髓性肌萎縮癥、弗里德里希共濟失調,還有其他疾病。這組AAV氨基酸如何使病毒通過血腦屏障的具體分子機制還未破解,而又如何讓這種血腦屏障通過所依賴的結構因物種而異,相信UNC研究人員將會繼續研究給大家答疑。我們期待這方面跟多的進展來推動神經系統性疾病的研究。(生物谷Bioon.com)

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