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實習醫生日記之頑固失眠

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Nature和Science等多項研究揭示機械力影響著腸道細胞的命運

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摘要:年月日生物谷在過去的十年中生物工程領域取得的進展使人們對機械力對干細胞的影響有了新的認識能夠讓細胞遭受高度特異性的物理變形的微米級培養系統允許研究人員證實機械力能夠調節干細胞行為甚至激活干細胞用于治療性移植然而即使是最先進的培養系統也只是接近于干細胞在它們的天然組織中所經歷的復雜而又動態的機械力在發表在期刊上的一篇論文中
2018年2月13日/生物谷BIOON/---在過去的十年中,生物工程領域取得的進展使人們對機械力對干細胞的影響有了新的認識。能夠讓細胞遭受高度特異性的物理變形的微米級培養系統允許研究人員證實機械力能夠調節干細胞行為,甚至激活干細胞用于治療性移植[1][2]。然而,即使是最先進的培養系統也只是接近于干細胞在它們的天然組織中所經歷的復雜而又動態的機械力。在發表在Nature期刊上的一篇論文中,Li He等人將復雜的遺傳學方法和創新的物理操作結合在一起,在體內研究機械力在干細胞中的作用[3]。他們取得一項引人注目的發現:機械力促進成年的黑腹果蠅中腸內的一群特定的腸祖細胞分化。

果蠅中腸相當于脊椎動物的胃部和小腸。所有的消化器官都會經歷它們的生理功能固有的物理力量:攝入的食物讓腸道擴張,而且肌肉收縮會讓它縮小。這些機械力持續地讓腸道上皮內壁變形,其中腸道上皮內壁包括成熟的已分化的細胞(吸收性的腸上皮細胞和激素分泌性的腸內分泌細胞)和祖細胞(干細胞和未成熟的子細胞,這些子細胞定向產生一種特定的分化細胞身份)。

Li He等人在果蠅中腸內鑒定出一群表達擴張敏感性的離子通道Piezo(一種跨膜的三聚體蛋白復合物)的祖細胞,其中這種通道對機械刺激作出反應而開放,從而允許離子通過細胞膜[4]。為了在體內追蹤這些細胞,這些作者們對這些表達Piezo的細胞進行基因改造,從而使得它們以及由它們產生的任何細胞都會產生一種熒光蛋白。這一分析揭示出這些表達Piezo的細胞成熟為腸內分泌細胞。因此,他和他的同事們將這些表達Piezo的細胞命名為腸內分泌前體細胞(enteroendocrine precursor)。

腸內分泌前體細胞表達Piezo的事實提示著它們可能對機械刺激作出反應。這些作者們使用兩種方法測試了這種可能性。首先,他們通過給果蠅喂食含有難消化的甲基纖維素的食物,從而讓它們的腸道管擴張。其次,他們在體外利用一種微流體裝置讓腸道管收縮。人們已確定Piezo的機械激活導致鈣離子進入細胞質[4],而Li He等人發現在擴張的或收縮的果蠅中腸內,鈣離子在腸內分泌前體細胞中的水平顯著升高。至為關鍵的是,在缺乏Piezo基因的擴張的或收縮的果蠅中腸內,鈣離子水平并未升高。這些實驗令人信服地證實在對機械刺激作出反應時,Piezo通道介導腸內分泌前體細胞中的鈣離子流入(圖1)。
Nature和Science等多項研究揭示機械力影響著腸道細胞的命運 圖1.體內特定祖細胞對機械力的感知,圖片來自Nature期刊。
Li He等人還觀察到Piezo發生突變的果蠅中腸不能維持正常的腸內分泌細胞數量。這導致這些作者們猜測Piezo介導的鈣離子流入可能促進腸內分泌分化。與這種猜測相一致的是,利用甲基纖維素擴張的果蠅中腸積聚了過多的腸內分泌細胞。這種效應需要Piezo和鈣離子流入,并且能夠通過多種增加細胞質中的鈣離子水平的遺傳操縱在發生Piezo突變的果蠅中腸內加以復制。 總的來說,這些結果支持了一種情況,即利用機械力激活的Piezo促使腸內分泌前體細胞分化。未來的研究應當揭示機械敏感性的腸內分泌細胞產生的生理學目的。在此之前,一種可能性是更大的腸內分泌細胞群體能夠更有效地產生無數的激素,從而協調對攝入的食物作出的局部反應和全身反應。

鈣離子水平上升如何精確地促進腸內分泌分化?這種分化需要限制一種被稱作Notch的跨膜受體蛋白的活性[5]。Li He等人發現鈣離子水平升高抑制腸內分泌前體細胞中的Notch,從而允許它們分化。

有趣的是,Notch對鈣離子的這種敏感性可能是腸內分泌前體細胞特異性的---這些作者們發現鈣離子水平對腸上皮細胞前體細胞(enterocyte precursor cell)中的Notch活化或這種前體細胞分化沒有影響,而且其他人已證實同樣的情形也適用于中腸干細胞[6]。相反,在對營養物、損傷和應激等外部輸入作出反應時,干細胞中的鈣離子水平會發生波動,從而控制靜止狀態和增殖狀態之間的轉換。腸內分泌前體細胞、腸上皮細胞前體細胞和中腸干細胞之間的這些顯著差異針對不同類型的祖細胞如何理解相同的化學信號提出了有趣的問題。

另外,腸內分泌分化似乎并不是果蠅中腸內唯一受到機械力影響的細胞行為。相比于對照果蠅中腸,Li He等人在利用甲基纖維素擴張的中腸內觀察到顯著更多的細胞分裂。然而,他們也發現腸內分泌前體細胞很少發生分裂,至少在正常的情況下是如此。一種可能對這些發現進行調和的解釋是腸內分泌前體細胞在對機械力作出反應時特異性地發生分裂。另一種解釋是其他的尚未鑒定出的機械敏感性的祖細胞存在于中腸內,而且它們利用一種不同的機制感知機械力和發生分裂。

鑒定腸內分泌前體細胞涉及干細胞生物學中的一個更廣泛的主題:針對特定刺激發生特化的祖細胞。也許一個最好理解的例子是損傷誘導的“儲備”干細胞,它們在正常情形下處于靜止狀態,但能夠被損傷激活[7]。如今,Li He等人將機械力添加到一個與特定的祖細胞相關的刺激名單中。很多其他的刺激可能也會占據這個列表。確實,近期的多項研究利用單細胞RNA測序已發現小鼠腸道干細胞中存在著至關重要的多樣性[8][9][10],至少在基因表達水平上是如此。這種多樣性可能提示著我們在祖細胞特化方面僅看到冰山一角。

其他的器官是否也有機械反應性的祖細胞?三種哺乳動物器官---腸道、肺部和骨骼肌---將成為吸引人的地方。像果蠅中腸一樣,這些器官都由祖細胞支持著,并且經常遭受機械力作用。第一步可能僅是研究它們是否存在著表達Piezo或其他的機械感覺通道的祖細胞。

展望未來,缺乏在體內的成體組織中操縱機械力的微型工具可能是繼續取得進展的一大瓶頸。這些對Li He等人的研究是至關重要的定制操作并不能輕松地在不同的器官系統之間轉換。也許隨著時間的推移,三維培養系統和器官芯片(organ-on-a-chip)設備的日益復雜化將有助于開發對成體器官進行機械操縱的技術。在這個激動人心的研究領域取得的更多進展無疑將會揭示成體器官維護的基本方面,并且改善組織工程策略。(生物谷 Bioon.com)

資訊出處:A gut feeling for cellular fate

參考文獻:
1.Aditya Kumar, Jesse K. Placone, Adam J. Engler. Understanding the extracellular forces that determine cell fate and maintenance. Development, 2017, 144:4261-4270, doi:10.1242/dev.158469

2.Kyle H. Vining & David J. Mooney. Mechanical forces direct stem cell behaviour in development and regeneration. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017, 18:728– 742, doi:10.1038/nrm.2017.108

3.Li He, Guangwei Si, Jiuhong Huang et al. Mechanical regulation of stem-cell differentiation by the stretch-activated Piezo channel. Nature, Published online: 07 February 2018, doi:10.1038/nature25744

4.Jason Wu, Amanda H. Lewis, Jörg Grandl. Touch, Tension, and Transduction – The Function and Regulation of Piezo Ion Channels. Trends in Biochemical Sciences, January 2017, 42(1):57-71, doi:10.1016/j.tibs.2016.09.004

5.Jérémy Sallé, Louis Gervais, Benjamin Boumard et al. Intrinsic regulation of enteroendocrine fate by Numb. EMBO Journal, 2017, 36:1928-1945, doi:10.15252/embj.201695622

6.Hansong Deng, Akos A. Gerencser & Heinrich Jasper. Signal integration by Ca2+ regulates intestinal stem-cell activity. Nature, 10 December 2015, 528:212–217, doi:10.1038/nature16170

7.Linheng Li, Hans Clevers. Coexistence of Quiescent and Active Adult Stem Cells in Mammals. Science, 29 Jan 2010, 327(5965):542-545, doi:10.1126/science.1180794

8.Kelley S. Yan, Olivier Gevaert, Grace X.Y. Zheng et al. Intestinal Enteroendocrine Lineage Cells Possess Homeostatic and Injury-Inducible Stem Cell Activity. Cell Stem Cell, 6 July 2017, 21(1):78–90, doi:10.1016/j.stem.2017.06.014

9.Adam L. Haber, Moshe Biton, Noga Rogel et al. A single-cell survey of the small intestinal epithelium. Nature, 16 November 2017, 551:333–339, doi:10.1038/nature24489

10.Francisco M. Barriga, Elisa Montagni, Miyeko Mana et al. Mex3a Marks a Slowly Dividing Subpopulation of Lgr5+ Intestinal Stem Cells. Cell Stem Cell, 1 June 2017, 20(6):801–816, doi:10.1016/j.stem.2017.02.007

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