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實習醫生日記之頑固失眠

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eLife:新方式靶向不可成藥的癌癥靶標!不可成藥或成過去式!

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摘要:年月日訊生物谷癌癥研究人員已經在針對病人腫瘤的特殊基因突變的靶向治療中取得了長足進展但是許多常見致癌基因在全身細胞中都發揮著關鍵功能從而成為了不可成藥的靶點圖片來源現在來自加州大學舊金山分校的研究人員已經找到了一種靶向肺癌結直腸癌和胰腺癌最常見的致病基因的方法通過靶向該基因產生的細胞外的蛋白質變化達到治

2018年1月28日訊 /生物谷BIOON /——癌癥研究人員已經在針對病人腫瘤的特殊基因突變的靶向治療中取得了長足進展。但是許多常見致癌基因在全身細胞中都發揮著關鍵功能,從而成為了不可成藥的靶點。

eLife:新方式靶向不可成藥的癌癥靶標!不可成藥或成過去式!

圖片來源:CC0 Public Domain

現在,來自加州大學舊金山分校(UCSF)的研究人員已經找到了一種靶向肺癌、結直腸癌和胰腺癌最常見的致病基因的方法,通過靶向該基因產生的細胞外的蛋白質變化達到治療癌癥的效果。

這項研究于近日發表在《eLife》上,發現致癌的突變基因RAS(所有動物細胞中都有的一組基因)會導致細胞表面蛋白發生改變。研究人員發現通過單抗從細胞外部靶向突變的蛋白質攻擊腫瘤細胞可能是一種針對此前無法成藥的癌癥靶標的新方法。

RAS是一個主要的信息“傳導器”,可以從細胞外部傳遞信息給細胞內多達12條信號通路,包括MAPK和PI3K信號通路等,這些信息隨后會協同誘導細胞產生變化。幾乎有1/3的人類惡性腫瘤是由于三個RAS亞型(KRAS、NRAS、HRAS)中的一種突變激活導致,因此RAS是癌癥研究的重要焦點。

“盡管已經花費了大量的精力靶向細胞內的信號通路,但是迄今為止我們仍然不了解RAS信號如何調節細胞表面表達的一系列蛋白。”研究資深作者James Wells博士說道,他是UCSF海倫·迪勒家庭綜合癌癥中心成員及藥物化學教授。“這個領域還需要更多的研究幫助我們明白RAS信號通路的突變如何導致癌變,這也許有助于找出抗體以及細胞療法的新靶標。”

Wells研究了RAS信號對細胞表面蛋白質的影響,通過使用質譜分析,研究團隊研究了MCF10A這種特殊的細胞系,他們發現當細胞轉變為KRAS G12V突變體時,表面蛋白的一個信號會被MAPK信號通路誘導發生改變。

接下來,研究團隊合成了一批可以靶向七個RAS誘導的蛋白的抗體。通過這些抗體,他們發現其中五個蛋白廣泛分布在KRAS突變的細胞表面。隨后他們使用CRISPR技術敲除了相關基因,發現涉及到整合素和Wnt信號通路的蛋白對RAS突變的細胞至關重要。

更令人驚訝的是,研究人員發現其中一個叫做CDCP1的蛋白質是上述兩個實驗中共同的靶標。CDCP1已經被證明可以促進癌細胞生長、轉移和癌癥進展。研究團隊隨后發現靶向CDCP1的抗體能夠用于輸送細胞毒性或者免疫治療藥物到RAS突變的細胞中,同時可以找出小鼠胰腺癌模型中的RAS突變信號。

“盡管我們的研究提供了一系列可以追蹤的蛋白,但是我們決定聚焦于靶向CDCP1,”研究第一作者Alexander Martinko說道。“我們的抗體似乎不會抑制CDCP1,但是這個蛋白廣泛表達在許多RAS突變導致的細胞上的事實讓我們感到興奮。這意味著它將成為一個對抗體藥物偶聯物充滿吸引力的靶點。”

“總之,我們展示了一種開發和應用抗體靶向細胞表面由致癌信號通路控制的蛋白的新方法。最終我們希望這種方法可以用于從細胞外部攻擊不可成藥的靶標。”(生物谷Bioon.com)

參考資料:

Alexander John Martinko et al,Targeting RAS driven human cancer cells with antibodies to upregulated and essential cell-surface proteins.eLife 2018;7:e31098 DOI: 10.7554/eLife.31098

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