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藥明康德年度盤點:基因療法

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摘要:2017年是不平凡的一年。昨日,我們選擇“中國”作為藥明康德年度關鍵詞,共慶這個中國醫藥自信走向世界的時代。今天,藥明康德微信團隊選擇“基因療法”作為我們的年度盤點對象,以記錄這一重磅臨床突破在今年為人們帶來的驚喜。三款基因療法獲批今年8月,醫藥行業迎來里程碑——由諾華(Novartis)帶來的突破性CAR-T療法Kymriah獲批,用于白血病的治療。幾周后,Kite Ph

 

藥明康德年度盤點:基因療法

 

2017年是不平凡的一年。昨日,我們選擇“中國”作為藥明康德年度關鍵詞,共慶這個中國醫藥自信走向世界的時代。今天,藥明康德微信團隊選擇“基因療法”作為我們的年度盤點對象,以記錄這一重磅臨床突破在今年為人們帶來的驚喜。

三款基因療法獲批

今年8月,醫藥行業迎來里程碑——由諾華(Novartis)帶來的突破性CAR-T療法Kymriah獲批,用于白血病的治療。幾周后,Kite Pharma的又一款CAR-T療法Yescarta獲批,治療淋巴瘤。這不但是人類歷史上前兩款獲批的CAR-T療法,也是在美國境內獲批的前兩款基因療法。

這兩款CAR-T療法都遵循了FDA體細胞療法和基因療法指南,對活體細胞的遺傳物質進行修改,并用于人類的治療。但這類先在“體外”進行基因編輯,再將修改后的細胞輸回人體的方法,與傳統意義上“修復體內基因”的理念依舊有著不少形式上的差距。因此,在對兩款CAR-T療法獲批感到振奮的同時,不少行業資深人士也依舊在期盼著“體內給藥式”基因療法的到來。

FDA沒有讓我們等待太久。12月,由Spark Therapeutics帶來的基因療法Luxturna獲批上市,用于治療患有特定遺傳性眼疾的兒童和成人患者。它更符合人們對基因療法的想象——通過注射,腺相關病毒載體將把健康的基因送入所需的人體細胞內,合成具有正常功能的蛋白。簡單的生物學原理,為人生深陷黑暗的患者帶來了光明。

“今日的批準標志著基因療法領域的又一個‘第一次’,它不但有著全新作用機理,而且還將基因療法應用到了癌癥之外,治療視力下降,” 美國FDA局長Scott Gottlieb博士在Luxturna獲批的官方通告中說道:“這個里程碑進一步強調了這一突破性方法有望治療廣泛疾病的潛力。幾十年來的研究努力在今年為罹患嚴重和罕見疾病的患者帶來了3款基因療法。我相信基因療法會成為治療的主流,甚至有望治愈許多最為嚴重和棘手的疾病。”

可喜的臨床進展

三款獲批的基因療法并不是我們在今年收獲的全部驚喜。事實上,還有不少基因療法登上了今年的頭條。11月,藥明康德集團合作伙伴Sangamo Therapeutics宣布其在研療法SB-913完成了首例患者給藥。與獲批的三款基因療法不同,這款療法直接作用于患者體內的生命源代碼,引入健康基因。換句話說,當這款基因療法生效的那一刻,這名患者的基因將就此不同。這是生物技術史上的重要一步!

當體內基因療法還在砥礪前行時,體外基因療法正在不斷擴大其影響范圍。同樣是在今年11月,《自然》雜志上的一篇論文讓我們看到了基因療法能如何改變患者的生命:哈桑是一名來自敘利亞的兒童,他患有罕見的遺傳病。由于LAMB3基因突變,哈桑的皮膚異常脆弱,容易出現大面積的損傷和水泡。這些傷口則會進一步誘發嚴重感染,帶來令人無法忍受的疼痛。2015年,金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌引發的嚴重感染橫掃了哈桑的全身。入院時,他全身60%的表皮已經壞死脫落,生命岌岌可危。醫生除了提供嗎啡緩解疼痛外,別無他法。

基因療法救了他的命。醫生們從哈桑僅存的完整皮膚上取下一小塊組織,并送往實驗室進行培養。在那里,科學家們利用基因改造的方法,在細胞內插入了健康的LAMB3基因,并確保基因的引入沒有影響其他基因,也沒有增加癌變風險。隨后,他們大量培養皮膚組織,并一塊塊移植到了他的體表上。最終,他們替換的皮膚比例高達80%,面積近一個平方米!更令人驚嘆的是,這一切發生在短短的兩個月內。

2016年2月,哈桑出院了。3月,他回到了學校。令人欣喜的是,新移植上的皮膚和健康的皮膚如出一轍,哈桑不再需要涂抹藥膏,甚至都感覺不到伴隨了他大半輩子的皮膚瘙癢。“他沒有再出現哪怕一個水泡,”為他提供治療的醫生自豪地說道:“他正在恢復體重,也終于能運動了。他過上了正常生活。”

改寫人類的未來

基因編輯的歷史可以追溯到30多年前。人們經歷過第一次編輯生物的欣喜,也遭遇過基因療法受挫停擺的危機。幸運的是,基因療法從陰影中走了出來。ZFN、TALEN、以及CRISPR-Cas9等基因編輯技術的問世更讓基因療法的研發進入了快車道。據統計,目前美國注冊的基因療法臨床試驗約有3000項,日本與中國注冊的基因療法分別有將近1000項。未來,我們有望看到基因療法的爆炸式成長。

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一些廣受關注的臨床試驗已經取得了非常出色的進展。由Spark Therapeutics與輝瑞(Pfizer)帶來的基因療法SPK-9001在1/2期臨床試驗中彰顯出良好的血友病控制率。在最初接受治療的10名男性患者中,只需一次治療,他們的每年出血率(ARR)就下降了97%,對因子IX的需求也減少了99%;在今年的美國血液病學會(ASH)年會上,BioMarin的血友病基因療法valoctocogene提高了患者體內的因子VIII水平,將平均年出血事件數降低到了1次以下;11月,AveXis公司公布了治療脊髓性肌萎縮(SMA)1型的AVXS-101的1期臨床試驗結果,Biogen和Ionis公司帶來的SPINRAZA (nusinersen)也公布了最新3期臨床試驗ENDEAR的數據。這兩款療法將SMA患兒原本只有8%的存活率提高到了100%!10月,bluebird bio的基因療法Lenti-D取得了令人鼓舞的臨床結果。通過編輯干細胞,這款療法可將含有正常功能的ABCD1基因引入到細胞內。當干細胞回到患者體內時,就能產生功能性腎上腺腦白質營養不良蛋白(ALDP),治療罕見病“腦性腎上腺腦白質營養不良”。

當然,基因療法離完美還有不少距離。在接受藥明康德專訪時,基因組學先驅之一、哈佛大學的遺傳學教授George Church表示“(獲批的臨床試驗中)幾乎所有這些試驗都涉及增加基因,少數涉及抑制基因功能,如RNAi(RNA干擾),ZFNs和TALEN。幾乎沒有涉及精準的基因編輯。”

Church教授補充說:“精準基因編輯是指拿走一個胸腺嘧啶,補上一個腺嘌呤這樣的操作,或者是指正好移除4個堿基,不多不少。這才是精準編輯。我相信每個人都做過類似于編輯的工作,或者至少都和編輯打過交道。你不會把‘從書中撕下一整頁’這樣的行為稱為編輯,但這就是目前的現狀。”在這一方面,我們還需要更多的前沿突破。

但希望就在眼前。今年,兩名華人學者張鋒教授和David Liu教授同日分別在《科學》和《自然》上發表最新科研成果,介紹了能對基因組進行單堿基修補的技術。如果我們能最終解決基因療法的遞送問題,將打開一扇通往新世界的大門。屆時,科幻將成為現實。

毫無疑問,對生命源代碼的改造是人類歷史上的里程碑。有人相信,自智人崛起以來,基因編輯和改造對我們產生的影響,要遠遠超過其他任何事件。在這個基因療法的新紀元,人類的命運牢牢掌握在我們自己手中。從根本上治療癌癥和罕見遺傳病的方法,或許就在不遠方。 (生物谷Bioon.com)

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