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2017年不能錯過的長非編碼RNA研究推薦

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摘要:2017年即將過去,這一年的非編碼RNA研究取得了很多重磅級成果。與早先的主要是在不同類型的疾病(癌癥)中大規模鑒定非編碼RNA,今年的研究是對非編碼RNA機制的更深入探索,給我們展現了作用方式更豐富多彩的非編碼RNA世界。一 長非編碼RNA(lncRNA)長非編碼RNA是一類長度在200nt以上的非編碼RNA,主要從蛋白編碼基因的反義鏈以及間隔區轉錄出來。大部分長非編碼RNA擁有與mRNA相似的
2017年即將過去,這一年的非編碼RNA研究取得了很多重磅級成果。與早先的主要是在不同類型的疾病(癌癥)中大規模鑒定非編碼RNA,今年的研究是對非編碼RNA機制的更深入探索,給我們展現了作用方式更豐富多彩的非編碼RNA世界。

一 長非編碼RNA(lncRNA)

長非編碼RNA是一類長度在200nt以上的非編碼RNA,主要從蛋白編碼基因的反義鏈以及間隔區轉錄出來。大部分長非編碼RNA擁有與mRNA相似的結構,包括5‘端帽子和3’端的polyA,并可能包含多個小的開放閱讀框,甚至能與核糖體結合,然而,這類RNA卻不翻譯。那么它們是否具有生理功能呢?又是以怎樣的方式發揮作用的呢?早前的研究主要集中在細胞核中的長非編碼RNA對臨近基因的調控上,那么細胞質中的長非編碼RNA如何發揮功能呢?

1.SCIENCE:能控制代謝酶活性的lncRNA

10月,國際頂級期刊SCIENCE發表來自曹雪濤院士課題組的lncRNA研究——‘‘An interferon-independent lncRNA promotes viral replication by modulating cellular metabolism’,該研究發現,長非編碼RNA lncRNA-ACOD1能響應病毒感染,迅速上調表達,并通過提高代謝酶GOT2酶活,從而提高病毒的感染能力。

在病毒在感染宿主后,宿主的代謝會發生變化,而其中的機制一直未被闡明,而長非編碼RNA是否在其中發揮了作用,也是未知的。研究者在用不同類型的病毒處理細胞后,通過RNA-seq技術,發現長非編碼RNA lncRNA-ACOD1顯著上升,并在qPCR中驗正了這一結果。并且,利用siRNA技術敲低lncRNA-ACOD1后,病毒感染細胞的能力顯著下降,說明lncRNA-ACOD1不僅響應病毒的感染,并且在這一過程中發揮了功能。(下圖)
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那么,lncRNA-ACOD1促進病毒感染的具體機制是什么呢?研究者利用CHIRP技術,結合質譜分析,發現lncRNA-ACOD1可以與谷草轉氨酶2 GOT2互作。并且,在敲低GOT2后,lncRNA-ACOD1不能促進病毒的感染,說明lncRNA-ACOD1通過GOT2來促進病毒的感染能力。(下圖)

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接下來,研究者非常細致的探索了lncRNA-ACOD1通過其5’端165-390的核酸序列與GOT2的54-68氨基酸結合,促進GOT2酶活來發揮功能。

2.NATURE子刊:能與磷脂結合的lncRNA

在“RNA世界”中,科學家假設生命的起源是RNA與磷脂互作,然而,RNA-磷脂在生理條件下是否結合,以及發揮了什么功能,都是未知的。

Nature 子刊,Nature Cell Biology發表美國安德森癌癥研究中心林愛福教授的研究“The LINK-A lncRNA interacts with PtdIns(3,4,5)P3 to hyperactivate AKT and confer resistance to AKT inhibitors”,為我們打開了更豐富的RNA作用方式。

研究者從三陰乳腺癌病人的組織中,鑒定到9個能與脂質結合的長非編碼RNA。其中,LINK-A的表達最高最特異,被選中作為研究的模型。研究者發現,LINK-A能與磷脂酰膽堿(PC)和PIP3結合,并且結合的區域分別在241-300nt以及1081-1140nt.很多有關長非編碼RNA與其他分子的互作(包括蛋白)等,通常會做到長非編碼RNA具體的結合位置,而該研究則非常驚艷地做到了確認LINK-A與PIP3結合的核苷酸。在突變該核苷酸后,LINK-A與PIP3的結合明顯減弱。(下圖)


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那么,LINK-A與PIP3的結合又發揮了什么功能呢?

AKT是細胞生命活動非常重要的蛋白激酶,在腫瘤中存在異常的激活或者過表達,促進腫瘤的發生發展,是著名的癌基因。而Akt能與PIP3結合,LINK-A是否在其中發揮了功能呢?研究者發現,敲降LINK-A會破壞AKT在Thr308和Ser473處磷酸化,導致AKT激活受損。表明LINK-A的存在增強了AKT-PIP3的相互作用。AKT抑制劑被用于腫瘤治療,那么高表達的LINK-A是否可以拮抗AKT抑制劑(包括哌立福辛和MK2206)的作用呢?研究表明確實如此。

該研究首次發現于脂質結合的RNA,并證明LINK-A在AKT激活中發揮重要作用,有望成為癌癥治療的新靶點。

3.NATURE子刊:能與RNA結合的lncRNA

天然反義轉錄本是一類從其他轉錄本的反義鏈轉錄,并與之有重合部分的RNA分子。反義鏈RNA可以是mRNA,也可以是非編碼RNA,而非編碼RNA的形式占到了大多數。我們常見到的非編碼RNA的名字,在編碼基因名后加“-AS1”的,都屬于此類RNA,比如HOXA-AS1等。

5月,Nature 子刊,Nature Cell Biology發表孫樹漢教授的研究“The MBNL3 splicing factor promotes hepatocellular carcinoma by increasing PXN expression through the alternative splicing of lncRNA-PXN-AS1,該研究發現lncRNA-PXN-AS1是PXN的天然反義轉錄本,它的不同可變剪接變體,通過結合PXN mRNA的不同部位,發揮了不同的功能。

研究者發現剪接因子MBNL3可以顯著的促進肝癌的發生,通過RNA測序的方法,他們發現lncRNA-PXN-AS1在MBNL3的作用下發生了可變剪接。在MBNL3存在時,lncRNA-PXN-AS1的第4外顯子會留在成熟的非編碼RNA中,命名為lncRNA-PXN-AS1-L,而敲低MBNL3后,第4外顯子會被剪掉,命名為lncRNA-PXN-AS1-S。并且,長非的不同變體,對PXN的作用相反。(下圖)


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同一非編碼RNA的不同剪接體會對腫瘤的生長造成不同影響嗎?具體的機制是什么?研究者發現在肝癌細胞中過表達lncRNA-PXN-AS1的不同變體后,對腫瘤生長的影響是相反的。而其具體機制就是影響了PXN mRNA的穩定性。lncRNA-PXN-AS1-L與PXN mRNA UTR結合,提高PXN mRNA的穩定性。而lncRNA-PXN-AS1-S則沒有這樣的作用。RXN是癌基因,能促進腫瘤細胞的生長。

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4.CELL子刊:能編碼的長非編碼RNA

非編碼RNA真的不能編碼嗎?特別是像長非編碼RNA這樣,與mRNA這么相似,真的不能翻譯嗎?這個問題一直困擾了很多做非編碼RNA研究的人。近年來,越來越多的研究表明,長非編碼RNA具有編碼能力!

10月,CELL子刊,Molecular Cell發表Guang-RongYa等人的文章“A Peptide Encoded by a Putative lncRNA HOXB-AS3 Suppresses Colon Cancer Growth”,證明長期以來被證明是非編碼RNA的HOXB-AS3具有編碼能力,并且其編碼的小肽的腫瘤的轉移中發揮重要作用。

研究者發現HOXB-AS3在腫瘤中高表達,并且通過預測,發現它具有小的開放閱讀框。在HOXB-AS3的ORF前插入FLAG標簽后,發現可以翻譯出蛋白,而突變掉起始密碼子ATG后,則沒有蛋白產生。

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過表達HOXB-AS3可以顯著的抑制腫瘤的生長,而突變ATG的長非不可以,說明該長非主要通過翻譯的蛋白發揮功能,而不是RNA分子本身。(下圖)

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通過IP技術,研究者鑒定到該小肽可以與hnRNP A1結合,通過影響下游基因的可變剪接發揮抑制腫瘤細胞轉移的功能。

二 環狀RNA(circRNA)

環狀RNA是一類特殊的RNA,呈封閉的環狀結構,與線性的RNA不同,沒有5’和3’末端,因此免受RNA外切酶的剪切,穩定性更強。環狀RNA的研究較長非編碼RNA要晚,許多研究還集中在對環狀RNA的鑒定上,包括不同癌癥體系中環狀RNA的差異表達情況和功能預測。另外,關于這樣一類特殊的非編碼RNA,它們的形成機制也是研究的熱點。目前已鑒定到的大部分環狀RNA都來自蛋白編碼基因的外顯子,另有一部分來自內含子,一部分來自非編碼基因。雖然來自非編碼RNA的環狀RNA比例不高,但是功能卻不小,著名的癌基因PVT1和ANRIL都可以產生環狀RNA,并且參與腫瘤的發生發展。

1. Nucleic Acids Research:最全腫瘤特異性circRNA數據庫

正如前文所寫,通過第二代測序技術,我們積累了非常多的環狀RNA數據,特別是在不同腫瘤中環狀RNA的表達情況,充分利用這些數據,將為我們下一步探索環狀RNA的作用機制,打下良好的基礎。

來自武漢大學的何春江教授在Nucleic Acids Research發表研究“ CSCD: a database for cancer-specific circular RNAs”。研究者收集了228個RNA測序數據,包括腫瘤以及正常組織的樣品,一共鑒定了272152個癌癥特異性表達的環狀RNA。其中,有950962個只在正常組織中表達。研究者將數據整理成了友好的網站,感興趣的讀者可以登錄CSCD, http://gb.whu.edu.cn/CSCD,搜索自己感興趣的環狀RNA。

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2.Pre-mRNA加工影響環狀RNA的形成

由于目前鑒定到的大部分環狀RNA都來自蛋白編碼基因的外顯子,而有時線性轉錄本mRNA與環狀RNA的表達趨勢一致,有時相反,所以,關于環狀RNA的形成與mRNA存在什么樣的關系,一直是研究的重點。

來自賓夕法尼亞大學和上海生化所的研究者,在CELL子刊Molecular cell上共同發表研究“The Output of Protein-Coding Genes Shifts to Circular RNAs When the Pre-mRNA Processing Machinery Is Limiting”,揭示環狀RNA與線性RNA的生成比例關系。

研究者利用RNAi技術在果蠅中敲低剪接體,發現環狀RNA顯著上升,而相應的線性轉錄本mRNA則降低,說明剪接體與環狀RNA的形成有關。環狀RNA似乎對剪接體異常的容忍度更高。在疾病條件下,剪接體也會發生變化,它們的改變是否與環狀RNA的異常表達存在關系呢?還有待進一步的探索。

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3. SCIENCE:與miRNA互作的環狀RNA

來自德國的科學家Nikolaus Rajewsky在國際頂級期刊SCIENCE發表研究“Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function”,該研究首次證明環狀RNA在體內in vivo條件下具有功能,意義重大!

研究者通過對AGO2-HITS的數據分析,發現CDR1as可以特異性結合miR-7,并且結合的位點多達70多個。有趣的是,在利用CRISPR技術穩定敲除CDR1as后,研究者發現mir-7的表達量顯著下調。(下圖)

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關于環狀RNA與miRNA的互作,在許多體系中均有研究和報道,但是他們關注的重點主要是環狀RNA通過吸附miRNA,解除miRNA對相應靶基因的抑制,而對于環狀RNA吸附miRNA后,對miRNA本身有什么影響,是未知的。

研究者猜測,環狀RNA通過吸附作用,使miRNA更加穩定,所以在敲除環狀RNA CDR1as后,miRNA顯著降低。接下來,研究者檢測了mir-7的前體表達量,發現在敲除CDR1as后沒有明顯變化,說明CDR1as并不影響mir-7的轉錄,而只影響成熟體的穩定性。

敲除CDR1as,miR-7顯著下調,而miR-7的靶基因則顯著上升,并且這些基因與神經息息相關。最后,研究者發現在敲除CDR1as后,小鼠對噪聲的反應變得遲鈍,類似人類的精神分裂的表現,說明CDR1as對維持大腦的正常運行有重要作用。

總的來說,2017年,非編碼RNA領域取得了很多重磅級的研究成果,科學家們漸漸揭開了非編碼RNA與多種分子復雜的互作網絡,為我們展示了更加豐富的RNA世界。此外,除了研究目前已鑒定到的非編碼RNA的功能,研究表明snoRNA以及tRNA都可以經過融合或者剪切產生新形式的非編碼RNA,發現和鑒定新的非編碼RNA以及探索它們的作用方式將成為下一個研究熱潮。(生物谷Bioon.com)
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