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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之—妊娠劇吐

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劉某,女,32歲,第一次懷孕,停經已12周。該患者停經的第九周開始出現惡心嘔吐,開始時嘔吐尚不多,3-5次每天。后來嘔吐逐漸加重,7-8次每天,嘔不能食,嘔出食物及黃膽水。

實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀

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摘要:年月日生物谷時光總是匆匆而逝月份即將結束年也接近尾聲迎接我們的將是嶄新的年年科學家們在結構生物學領域依然取得了許多重磅級的研究成果本文中小編對年結構生物學領域的重磅級亮點研究進行盤點分享給大家與各位一起學習首次獲得機械激活的離子通道的三維結構
2017年12月31日/生物谷BIOON/---時光總是匆匆而逝,12月份即將結束,2017年也接近尾聲,迎接我們的將是嶄新的2018年,2017年科學家們在結構生物學領域依然取得了許多重磅級的研究成果,本文中小編對2017年結構生物學領域的重磅級亮點研究進行盤點,分享給大家!與各位一起學習!

1.Nature:首次獲得機械激活的離子通道Piezo1的三維結構
doi:10.1038/nature25453
2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀 Piezo1的結構,圖片來自Ward Lab。
在一項新的研究中,來自美國斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人員解決了Piezo1的結構之謎。Piezo1是將觸摸或血液流動等物理刺激轉化為化學信號的一個蛋白家族的成員。這一發現為靶向治療Piezo1發生突變的疾病(如遺傳性口腔細胞增多癥和先天性淋巴水腫)指明道路。相關研究結果于2017年12月20日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Structure of the mechanically activated ion channel Piezo1”。論文通信作者為TSRI教授Ardem Patapoutian博士和Andrew Ward博士。

通過采用高分辨率的低溫電鏡技術(cryoEM),這項新的研究表明Piezo1是由三個彎曲的“葉片(blade)”組成,這些葉片環繞著一個中心孔。這些研究人員認為這些葉片對機械力作出反應而發生移動,這會打開和關閉這個中心孔,從而讓離子通過這個中心孔來發送信號,從而傳達觸摸。一種橫梁狀結構充當每個葉片的骨架。一個“錨定結構域”包圍著這個中心孔,即這些葉片在中間相遇的地方。

2.Nature:揭示出人上皮細胞鈣離子通道TRPV6的三維結構
doi:10.1038/nature25182

在一項新的研究中,來自美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員首次獲得一種能夠讓上皮細胞吸收鈣離子的膜孔的詳細結構圖片。這一發現可能加快開發校正與乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌和結腸癌存在關聯的鈣離子攝取異常的藥物。相關研究結果于2017年12月20日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Opening of the human epithelial calcium channel TRPV6”。

這些研究人員采用先進的低溫電鏡技術來對TRPV6進行成像。通過比較通道蛋白TRPV6在打開和關閉狀態下的結構,他們能夠確定這種通道蛋白的核心部分---四個緊密排列的螺旋蛋白片段---發生微小的扭曲,從而允許TRPV6打開。

3.Science:解析出感知寒冷溫度和薄荷醇的TRPM8蛋白結構
doi:10.1126/science.aan4325

盡管最為人所知的是,TRPM8是感知適度寒冷溫度(低于約25°C)和薄荷醇等冷感分子(cold-sensation molecule)的外周神經傳感器,但是它也在許多其他正常組織中甚至在身體深處發現到,不過,它在這些組織中的功能基本上還是未知的。詳細理解TRPM8與它的天然結合搭檔在結構上的相互作用應該導致人們開發出更好的分子探針,從而揭示出它的各種功能。

為此,在一項新的研究中,來自美國斯克里普斯研究所和杜克大學的研究人員采用低溫電鏡技術(cryo-EM),即一種越來越受到人們青睞的結構確定方法。他們首先從十多種不同的動物物種(包括人類、小鼠和鳥類)中篩選TRPM8蛋白,以便找到一種可能最適合用于低溫電鏡研究的蛋白。他們確定了來自一種被稱作白領姬鹟(collared flycatcher)的鳥類物種的蛋白TRPM8。相關研究結果于2017年12月7日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Structure of the cold- and menthol-sensing ion channel TRPM8”。論文通信作者為斯克里普斯研究所的副教授Gabriel C. Lander博士和杜克大學醫學院的Seok-Yong Lee博士。論文第一作者為Lander實驗室研究生Mengyu Wu和Lee實驗室研究生Ying Yin。

4.Science:從結構上揭示Dicer屠殺病毒新機制
doi:10.1126/science.aaq0921
2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀 圖片來自Janet Iwasa。
當病毒感染人體細胞時,這些細胞就面臨一個難題:它們如何能夠在不傷害自己的情況下摧毀病毒?在一項新的研究中,來自美國猶他大學的研究人員通過可視化觀察到將病毒的遺傳物質切割成碎片的一種微小的細胞機器而找到了答案。他們的研究展示了這種細胞機器如何檢測這些入侵的病毒,并對它們進行加工以便讓它們遭受破壞,從而保護細胞和阻止感染傳播。相關研究結果于2017年12月21日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Dicer uses distinct modules for recognizing dsRNA termini”。論文通信作者為猶他大學生物化學系教授Brenda Bass博士和生物化學系助理教授Peter Shen博士。

他們利用低溫電鏡技術(cryo-EM)極速凍存和分析Dicer。盡管采用了先進的方法,但是獲得這種蛋白與病毒dsRNA相互作用時的圖片并不容易。根據cryo-EM的標準,Dicer太小了。此外,它發生彎曲和移動,這使得人們很難確定它的結構。

這些研究人員克服了這些困難:利用生物化學方法捕捉處于特定位置的Dicer-病毒dsRNA結合物,隨后獲得這種結合物的幾十萬張圖片。他們發現這種神秘的解旋酶結構域確定了一種之前未知的病毒摧毀機制:該結構域識別這種病毒,在殺死它之前,纏繞著它。重要的是,一旦這種解旋酶結構域抓住病毒dsRNA,它就不會放手,從而提高根除感染的機會。

5.Cell:揭示出與阿爾茨海默病和癌癥相關的酶ADAM10的三維結構
doi:10.1016/j.cell.2017.11.014

在一項新的研究中,來自美國哈佛醫學院等研究機構的研究人員揭示出ADAM10的原子結構。他們的發現描述了一種阻止類似剪刀的ADAM10隨意地切割蛋白的自動防故障機制。相關研究結果發表在2017年12月14日的Cell期刊上,論文標題為“Structural Basis for Regulated Proteolysis by the α-Secretase ADAM10”。論文通信作者為哈佛醫學院的Stephen Blacklow教授。論文第一作者為哈佛醫學院的博士后研究員Tom Seegar。

觀察ADAM10的詳細形狀加深了科學家們對這種分子如何正常地發揮作用的理解,并且為探究它如何發生偏差提供基礎。這一發現也為開發特異性地作用于ADAM10的藥物來治療它觸發的疾病奠定基礎。

6.Science:首次從結構上揭示帕金森病的關鍵組分的毒性產生機制
doi:10.1126/science.aan6160

在一項新的研究中,來自英國、意大利和西班牙的研究人員觀察到與帕金森病相關的毒性蛋白聚集物如何破壞健康的神經元的細胞膜,導致它們的細胞壁出現缺陷,最終導致一系列誘導神經元死亡的事件。相關研究結果發表在2017年12月15日的Science期刊上,論文標題為“Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers”。論文通信作者為英國帝國理工學院的Alfonso De Simone博士和劍橋大學的Christopher Dobson教授。

這項研究探究了所謂的毒性寡聚物,即當單個蛋白錯誤折疊并聚集在一起時出現的蛋白分子聚集物。就帕金森病而言,所涉及的蛋白是α突觸核蛋白(alpha synuclein)。當α突觸核蛋白發揮正常功能時,它在大腦內的信號轉導中發揮著重要作用。

這些蛋白聚集物的形成和擴散被認為導致這種漸進性疾病的分子機制中的一個關鍵組分。理解它們如何進入和破壞細胞為開發新的更加有效的藥物提供了機會。但是迄今為止,研究它們如何破壞腦細胞是比較困難的,這是因為它們通常是不穩定的。在形成后不久,它們要么土崩瓦解,要么組裝成更大的對單個細胞破壞較小的結構。

在這項新的研究中,這些研究人員能夠讓α突觸核蛋白寡聚物在足夠長的時間內保持穩定以便以前所未有的細節研究它們如何破壞腦細胞。他們鑒定出這種寡聚物的一種允許它附著到細胞壁上的特異性特征和一種“結構核心”,隨后便取得突破性的研究結果。

在這項新的研究中,這項研究人員在實驗室中利用固態核磁共振光譜技術(solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SSNMR)研究了有毒性的和無毒性的α突觸核蛋白樣品。這種技術近期取得的進展能夠讓他們以前所未有的細節研究這些蛋白寡聚物。他們描述這些寡聚物的不同特征,隨后研究了這些不同的特征如何影響它們與從大鼠中提取出的腦細胞之間的相互作用,以及它們與從人腦瘤中提取出的細胞之間的相互作用。特別地,這項研究的結果可能有助鑒定出能夠攻擊這些破壞性的α突觸核蛋白寡聚物因而對它們的影響加以限制的分子。

7.Nature:從結構上揭示出mTORC1的作用機制
doi:10.1038/nature25023

多年來,科學家們一直試圖利用藥物靶向異常活躍的mTORC1以作為一種治療癌癥的方法。兩種這樣的藥物已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療某些類型的腎癌和乳腺癌。但總的來說,mTORC1靶向藥物是令人失望的。這可能是因為mTORC1是一個細胞機器中的一種龐大而又復雜的亞基。這種細胞機器是由幾種相互結合在一起的蛋白亞基形成的一種更大的組裝體。鑒于它存在著很多相互作用的亞基,這可能很難一擊命中。

如今,在一項新的研究中,在結構生物學家Nikola Pavletich的領導下,來自美國斯隆-凱特林研究所的研究人員解析出mTORC1的三維結構。他們利用一種被稱作低溫電鏡(cryo-EM)的技術可視化它的結構,包括它在發揮作用時的三維結構。這種超高分辨率的結構信息為設計更加有效的藥物來阻斷這種關鍵的癌癥促進物(即mTORC1)奠定基礎。相關研究結果于2017年12月13日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40”。

這種利用cryo-EM新獲得的mTORC1結構展示了所有的這些組分(如mTORC1、RHEB/ PRAS40、RAPTOR)如何結合在一起,包括mTORC1酶是如何被激活的。

8.Nature:從結構上揭示TMEM16A激活機制,有望開發出新型囊性纖維化療法
doi:10.1038/nature24652
2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀 圖片來自Raimund Dutzler/UZH。
在一項新的研究中,來自瑞士蘇黎世大學的研究人員利用低溫電鏡技術(cryo-EM)解析出氯離子通道TMEM16A的詳細結構。這種蛋白是開發有效地治療囊性纖維化(cystic fibrosis)的一種有希望的靶標。相關研究結果于2017年12月13日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM”。

氯離子通道TMEM16A能夠在身體的不同器官中發現到,而且在肺部分泌氯離子、平滑肌收縮和疼痛感知中發揮著關鍵的作用。如今,這些研究人員通過組合使用cryo-EM和電生理學技術揭示出TMEM16A的結構如何不同于屬于相同蛋白家族的存在密切同源關系的爬行酶,以及它是如何被鈣離子活化的。盡管TMEM16A的總體結構類似于屬于相同蛋白家族的爬行酶,但是位于這種二聚體蛋白的每個亞基中的離子滲透孔區域存在著顯著的差異。爬行酶含有一種膜暴露的極溝(polar furrow),這就允許脂質頭部通過脂質雙層進行擴散。相反之下,在相同的位置上,TMEM16A形成一種沙漏狀的蛋白包圍通道,在沒有鈣離子時,這種通道是關閉的。帶正電荷的鈣離子在這種通道附近的結合讓該通道打開,從而允許帶負電荷的氯離子穿過細胞膜。論文第一作者Cristina Paulino解釋道,“這種激活機制是獨特的,這是因為鈣離子的結合直接改變這種離子滲透孔的結構和靜電性質。”

9.Nature:科學家成功揭示TRPM4蛋白冠狀樣原子結構 有望開發高血壓等疾病的新型療法
doi:10.1038/nature24674

近日,來自美國文安德爾研究所(Van Andel Research Institute,VARI )的科學家通過研究首次揭示了潛在藥物靶點的原子水平結構,有望幫助開發治療中風和外傷性腦損傷等疾病的新型療法,相關研究刊登于國際雜志Nature上。

TRP超家族中包含了8種分子,TRPM4似乎就是獨一無二的特殊蛋白,這項研究首次繪制出了TRPM4蛋白在原子層面上的結構。其在原子水平下是一種冠狀結構,其中有四個頂點能組成一個大的N末端結構域,這也是TRPM4蛋白的主要標志,該區域是機體細胞環境和其它分子相互作用的主要位點,TRPM4蛋白的另一端稱之為C末端結構域,其是一種傘狀結構,被一個“桿狀結構”和四個螺旋狀的“肋骨”所支撐,此前研究人員并未發現這種主要特點。

研究者利用先進的低溫電子顯微鏡“套裝”清楚觀察到了TRPM4蛋白的原子水平結構,該技術能夠科學家們觀察到生命最小組成部分的細節性信息,最后研究者Lu認為,后期他們還將會進行更多深入的研究來闡明TRPM4蛋白在多種疾病發生過程中所扮演的關鍵角色,從而為開發新型疾病療法提供潛在靶點。

10.Science:我國科學家解析出DNA修復關鍵組分Mec1-Ddc2的三維結構
doi:10.1126/science.aan8414

作為DNA損傷的第一個線索,一種被稱作ATR激酶的蛋白激活細胞的內在修復系統。如今,在一項新的研究中,來自中國科技大學、中科院分子細胞科學卓越創新中心和南京農業大學的研究人員以前所未有的分辨率解析出這種蛋白的結構圖,并開始理解它對DNA損傷作出的反應。相關研究結果發表在2017年12月1日的Science期刊上,論文標題為“ 3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP”。

蔡教授和他的研究小組利用低溫電鏡技術解析出分辨率為3.9埃的Mec1-Ddc2復合物的結構圖。這種復合物是在酵母中發現的,與人ATR蛋白及其細胞信號蛋白伴侶ATRIP存在同源關系。 ATR激酶是負責維持細胞健康的六種蛋白之一。當這種蛋白家族發現問題如DNA損傷時,它們會引發修復這種損傷所需的下游信號。

11.Science:助推光學遺傳學發展!解析出紫紅質通道蛋白2的三維結構
doi:10.1126/science.aan8862; doi:10.1126/science.aar2299

紫紅質通道蛋白2(channelrhodopsin 2, ChR2)是一種廣泛用于光遺傳學技術(optogenetics)的膜蛋白。光遺傳學技術是一種相對較新的技術,涉及利用光來操縱活的有機體中的神經元和肌肉細胞。類似的方法已被用來部分地逆轉聽力/視力喪失和控制肌肉收縮。

為了揭示出ChR2的結構,來自德國、法國、俄羅斯和捷克的研究人員使用了一種被稱作X射線衍射的分析技術。這種技術僅用于分析以晶體形式存在的蛋白樣品。他們在一種所謂的允許蛋白在不離開膜的情形下自由地移動的立方體脂質中間相(cubic lipid mesophase)中培養ChR2蛋白晶體。他們利用波長大約為1埃的X射線照射他們培養的ChR2蛋白晶體,通過分析X射線在這種蛋白晶體中的衍射情況,成功地解析出ChR2蛋白的結構。相關研究結果發表在2017年11月24日的Science期刊上,論文標題為“Structural insights into ion conduction by channelrhodopsin 2”。

12.Science:解析出酵母P狀態剪接體的高分辨率結構
doi:10.1126/science.aar3462
2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀
圖片來自UCLA。
在一項新的研究中,來自美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)和科羅拉多大學丹佛分校的研究人員解析出一種大型的被稱作剪接體(spliceosome)的細胞機器的高分辨率結構。在我們理解之前并不清楚的RNA剪接過程中,這一發現填補了最后一個重大的缺口。

這些研究人員解析出的酵母P狀態剪接體(spliceosome P complex)的分辨率為3.3埃的低溫電鏡(cryo-EM)原子結構圖于2017年11月16日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Structure of the yeast spliceosomal postcatalytic P complex”。論文通信作者為科羅拉多大學丹佛分校的Rui Zhao和加州大學洛杉磯分校加州納米系統研究所電子成像納米機器中心主任Z. Hong Zhou教授。論文第一作者為Zhou實驗室的博士后研究員Shiheng Liu和Zhao實驗室的Xueni Li。

13.Nature:從結構上揭示MHC-I肽組裝復合體篩選蛋白片段機制
doi:10.1038/nature24627

如今,社交媒體幫助我們跟上時事。由于我們無法同時處理大量的信息,神經網絡僅提取我們需要知道的信息。我們體內的細胞以一種類似的方式運作:在抵抗寄生蟲、病毒甚至癌癥的過程中,一種被稱作MHC-I肽組裝復合體(MHC-I peptide-loading complex)的分子機器選擇對免疫系統很重要的蛋白片段。

在一項新的研究中,來自德國馬克斯普朗克生物物理研究所、法蘭克福大學和馬丁路德大學的研究人員闡明了這種蛋白復合體的結構和工作方式。相關研究結果于2017年11月6日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Structure of the human MHC-I peptide-loading complex”。

法蘭克福大學生物中心的Simon Trowitzsch解釋道,“為了研究這種極其脆弱的MHC-I肽組裝復合體的結構,我們首先開發出一種分子誘餌。利用這種工具,我們能夠從內質網中分離出這種復合體。”馬克斯普朗克生物物理研究所的Arne Möller補充道,“多虧了低溫電子顯微鏡領域取得突破性進展,我們能夠直接地觀察MHC-I肽組裝復合體,并闡明它的結構。”

14.Science:從結構上揭示真核生物mRNA 3'端加工機制
doi:10.1126/science.aao6535

切割與多腺苷酸化因子(cleavage and polyadenylation factor, CPF)是一種由許多亞基組成的復雜的酶。它在基因表達中發揮著至關重要的作用。酵母CPF具有核酸酶、聚合酶和磷酸酶活性,每種酶活性對應一種結構域(module)。酵母CPF的聚合酶結構域分子量大約為200 kDa。

在一項新的研究中,在英國劍橋大學醫學研究委員會分子生物學實驗室的Lori Passmore博士的領導下,研究人員利用低溫電鏡技術首次解析出酵母CPF的聚合酶結構域的分辨率為3.5埃的結構。這一結構有助揭示人流感病毒如何破壞宿主細胞的基因表達。相關研究結果于2017年10月26日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Architecture of eukaryotic mRNA 3′-end processing machinery”。

15.Science:首次解析出多巴胺受體D4的高分辨率結構
doi:10.1126/science.aan5468
2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀
圖片來自UNC / UCSF。
如今,在一項新的研究中,來自美國北卡羅來納大學教堂山分校、斯坦福大學和加州大學舊金山分校的研究人員解析出一種被稱作D4的特定多巴胺受體的高分辨率晶體結構,這種分辨率是迄今為止解析出的任何其他的多巴胺受體、血清素受體和腎上腺素受體結構中最高的。這一發現允許他們設計一種新的緊密地結合到D4受體上但不會結合到他們測試的其他320種受體上的化合物。相關研究結果發表在2017年10月20日的Science期刊上,論文標題為“D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists”。論文通信作者為北卡羅來納大學教堂山分校的Sheng Wang、Daniel Wacker和Bryan L. Roth,以及加州大學舊金山分校的Brian K. Shoichet。

為了解析出D4受體的高分辨率結構,這些研究人員在三年多的時間里開展一系列實驗讓它形成結晶。他們讓D4受體分子溶解于基于水的緩沖液中,隨后緩慢地移除水分。隨后,為了確保它們是完全靜止的以便對它們進行成像,他們采用了多種實驗技巧,從而在非常合適的條件下仔細地移除水分,直到它們緊緊地擠在一起形成晶體,接著利用X射線轟擊形成的晶體。結果就是獲得迄今為止第一張超高分辨率的結合到抗精神病藥物奈莫必利(nemonapride)上的D4受體的結構圖。

接著,這些研究人員利用這種新的高分辨率結構和他們開發的計算建模程序,對60萬種化合物進行虛擬評估。一旦鑒定出10種候選化合物很可能是D4受體的結合物,他們就在實驗室中對它們進行實驗測試。

他們發現這10種化合物中的兩種結合到D4受體上,但是這種結合相對較為松弛。以這兩種化合物為起始點,他們經過反復實驗,設計和測試了幾十種新的可能更加緊密地結合到D4受體上的化合物。

最終,通過調整化學鍵和離子相互作用,以及添加新的化學基團,這些研究人員鑒定出一種化合物UCSF924,計算機模擬結果表明它能夠非常緊密地結合到D4受體上。當在實驗室對這種化合物進行測試時,他們證實相比于初始的化合物,它能夠結合到D4受體上的強度增加了1000倍。

16.兩篇Science從結構上揭示細胞精確地呈遞抗原機制
doi:10.1126/science.aao6001; doi:10.1126/science.aao5154

-免疫系統通過檢查一種分子護照來查驗細胞的健康狀態。有時,細胞呈遞錯誤的分子護照,這能夠導致自身免疫疾病、慢性炎癥或癌癥。來自德國法蘭克福大學的科學家們解釋了這一過程是如何發生的。

大多數細胞通過在它們的表面上呈遞它們內部的選定組分(被稱作抗原)來給適應性免疫系統中的T細胞提供關于它們的狀況的信息。如果這些組分含有病毒組分或發生改變的細胞組分,那么受影響的細胞就會被清除。在這個過程中,抗原的選擇是至關重要的。呈遞錯誤的抗原會導致健康細胞遭受免疫系統攻擊,從而導致自身免疫疾病或慢性疾病,或者患病的細胞不會被識別,從而能夠讓癌細胞或病毒感染的細胞逃避免疫監控。

來自法蘭克福大學的Christoph Thomas博士和Robert Tampé教授如今在分子水平上解析出細胞如何將選擇抗原并將它們呈遞到它的表面上。他們的結構生物學研究首次證實抗原經歷的這種質量控制確保產生精確而又有效的免疫反應。

17.Nature:解析出人轉錄因子IIH的三維結構
doi:10.1038/nature23903

在一項新的研究中,來自美國加州大學伯克利分校和勞倫斯伯克利國家實驗室的研究人員利用冷凍電鏡技術(cryo-EM)解析出分辨率為4.4埃或者說近原子分辨率的一種被稱作人轉錄因子IIH(transcription factor IIH, TFIIH)的蛋白復合物的三維結構。這種蛋白復合體被用來解開DNA雙螺旋從而使得在轉錄或修復期間,基因能夠被接觸到和讀取。相關研究結果于2017年9月13日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“The cryo-electron microscopy structure of human transcription factor IIH”。

Nogales說,“隨著有機體變得更加復雜,這些蛋白也是如此,在多種不同的水平上獲得調節功能所需的額外片段。我們解析出來自人細胞的這種蛋白復合物結構的事實使得它與疾病研究更加相關。沒有必要基于這種蛋白復合物在其他有機體中如何發揮作用來推斷它在人體中的功能。”

18.Nature:從結構上揭示神經元同步釋放化學信號
doi:10.1038/nature23484

在一項新的研究中,來自美國霍華德-休斯醫學研究所(HHMI)的Axel Brunger和同事們通過可視化觀察三種神經蛋白彼此間如何相互作用,揭示出它們如何協助成群的腦細胞同步釋放化學信號。一種類似的相互作用可能也在細胞如何分泌胰島素和氣道粘液中發揮著作用。相關研究結果發表在2017年8月24日的Nature期刊上,論文標題為“The primed SNARE–complexin–synaptotagmin complex for neuronal exocytosis”。

科學家們已知三種蛋白參與釋放神經元中的化學信號。一組被稱作SNARE的蛋白為膜融合提供能量。當接觸一種電信號之后,鈣離子出現時,另一種被稱作突觸結合蛋白(synaptotagmin)的蛋白釋放神經遞質。第三種被稱作complexin的蛋白阻止細胞自動地釋放神經遞質。突觸結合蛋白和complexin都與SNARE蛋白相互作用,但是在此之前,科學家們不能夠解釋這三種蛋白如何在一起發揮作用。

在這項新的研究中,Brunger團隊合成出這三種蛋白中的每種蛋白的部分片段,允許它們組裝成一種復合體,并且誘導這種復合體形成晶體。他們隨后利用X射線晶體衍射技術,解析出這種復合體的結構。

這種晶體結構揭示出這些蛋白相互作用的兩種方式。突觸結合蛋白和SNARE蛋白之間的第一種相互作用與Brunger和同事們在2015年發表在Nature期刊上的一篇論文(Nature, 2015, doi:10.1038/nature14975)中描述的完全一樣。第二種意料之外的相互作用揭示出在這種復合體中的三種組分之間存在關聯。

在這種三組分相互作用中,complexin蛋白的一個卷曲螺旋位于突觸結合蛋白的一個螺旋附近,這種布置使得這些螺旋像螺釘的螺紋那樣對齊。這些螺旋也位于SNARE蛋白的螺旋的頂端。

19.Science:首次解析出史上分辨率最高的β淀粉樣蛋白纖維結構
doi:10.1126/science.aao2825
2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀
圖片來自Forschungszentrum Jülich / HHU Düsseldorf / Gunnar Schröder。
在一項新的研究中,來自德國和荷蘭的研究人員利用冷凍電鏡技術、固態核磁共振光譜技術和X射線衍射技術,解析出有史以來分辨率最高的β淀粉樣蛋白纖維(amyloid-beta fibril, Aβ蛋白纖維)結構。人體自身的Aβ蛋白纖維是與阿爾茨海默病相關聯的大腦蛋白沉積物的主要組分。他們解析出的這種原子水平的三維結構揭示出這些有害堆積物生長的之前未知的方面和遺傳風險因素的影響。相關研究結果于2017年9月7日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Fibril structure of amyloid-ß(1-42) by cryoelectron microscopy”。

這種結構的分辨率為4埃(即0.4納米),與原子半徑和原子鍵長度屬于同一個數量級。與之前的研究不同的是,這種結構首次展示出Aβ蛋白的精確位置和相互作用。因此,這些纏結在一起的原纖維中的Aβ蛋白分子并未不是處于相同的水平,而是像拉鏈那樣,相隔半個間隔交錯排列。再者,這種結構首次揭示出很多個Aβ蛋白分子中的所有42個氨基酸殘基的位置和構象。

20.Science:重大突破!從結構上揭示出古生菌DNA折疊過程
doi:10.1126/science.aaj1849

在棕櫚樹、人類和一些單細胞微生物的細胞中,DNA以同樣的方式發生彎曲。如今,在被稱作古生菌(Archaea)的微生物中,通過研究結合到DNA上的組蛋白的三維結構,來自美國科羅拉多大學博爾德分校、科羅拉多州立大學和俄亥俄州立大學的研究人員發現了更加復雜的有機體存在著與古生菌非常類似的DNA折疊。相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上,論文標題為“Structure of histone-based chromatin in Archaea”。

Luger和她的同事們想要制造出甲烷嗜熱菌(Methanothermus fervidus)的組蛋白-DNA復合體的晶體,這樣他們才能夠利用X射線照射這種晶體。這種被稱作X射線晶體分析的技術會產生關于每個氨基酸和核苷酸在這種晶體中的位置的準確信息。但是培養這種晶體是比較困難的(組蛋白能夠結合到任何一段給定的DNA上,這就使得難以構建出一致性的組蛋白-DNA結構),而且理解他們獲得的數據也并非易事。

但是Luger和她的同事們堅持不懈。這些研究人員揭示出盡管使用單種組蛋白(而不是真核生物中的四種組蛋白),這種古生菌以一種非常相似的方式折疊DNA,從而產生在真核生物核小體中發現的相同類型的折疊。

但是也存在差異:這種古生菌DNA并不是在一條DNA鏈上形成念珠狀結構,而是形成長長的超螺旋結構,即已經彎曲的DNA鏈再經折疊形成的較大的彎曲結構。

21.Nature:首次解析出AMPA亞型谷氨酸受體發揮作用時的三維結構
doi:10.1038/nature23479
2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀
圖片來自Sobolevsky lab/Columbia University Medical Center。
在一項新的研究中,來自美國哥倫比亞大學的研究人員首次捕獲到AMPA亞型谷氨酸受體(AMPA-subtype glutamate receptor, 以下簡稱AMPA受體)在發揮作用時的三維結構圖。這種調節著大腦中的大多數電信號的受體參與幾種重要的大腦活動,包括記憶和學習。相關研究結果于2017年7月24日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Channel opening and gating mechanism in AMPA-subtype glutamate receptors”。

為了將AMPA受體在活性狀態下凍存,這些研究人員將它與蛋白stargazin(一種促進這種離子通道打開的調節蛋白)融合在一起。他們捕捉到的這些結構圖表明當谷氨酸等信號分子存在時,AMPA受體的入口像相機的光圈那樣打開,從而露出它的孔。為了引導離子通過,這種受體拓寬它的通道直徑,而且一種特殊的通道孔襯邊(pore lining)將這些離子領進細胞。

為了研究AMPA受體,Sobolevksy團隊采用了冷凍電子顯微技術,該技術先捕獲一個分子的一系列二維圖片,然后將它們組合成三維結構圖。這種技術是由論文共同作者、哥倫比亞大學醫學中心生物化學與分子生物物理學教授、生物科學教授Joachim Frank博士開創的。

22.Nature:揭示核糖體通過結構上的精確優化制造自我機制
doi:10.1038/nature22998

在一項新的研究中,來自美國哈佛醫學院和瑞典烏普薩拉大學的研究人員利用數學方法證實核糖體在結構上的精確優化盡可能快地產生更多的核糖體,以便促進細胞高效地生長和分裂。核糖體是細胞的蛋白制造工廠。相關研究結果于2017年7月19日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Ribosomes are optimized for autocatalytic production”。

這項研究的理論預測準確地反映了觀察到的核糖體大尺寸特征(large-scale feature),并且為一種出色的分子機器進化提供新的視角。

論文通信作者、哈佛醫學院系統生物學教授Johan Paulsson說,“核糖體是所有生命中最為重要的分子復合體之一,而且幾十年來,它已在不同的學科中得到研究。我們吃驚地觀察到我們似乎能夠解釋它的更加細致的細節,但是核糖體具有的這些奇特的特征經常未被解釋,或者即便能夠解釋,但也是以一種令人不滿意的方式。”

23.Nature:首次解析出機械敏感性受體NOMPC的三維結構
doi:10.1038/nature22981

如今,在一項新的研究中,來自美國加州大學舊金山分校的研究人員非常詳細地繪制一種被稱作NOMPC的蛋白復合體的結構。NOMPC在果蠅、魚和青蛙等動物中作為機械敏感性受體發揮作用。這種結構揭示出這種蛋白復合體依賴于四個微小的被稱作錨蛋白重復序列區(ankyrin repeat domain)的分子彈簧(molecular spring)將它拴在細胞骨架上,并且對這種細胞骨架的移動作出反應。細胞骨架是允許細胞保持它的形狀的結構纖維網絡。相關研究結果發表在2017年7月6日的Nature期刊上,論文標題為“Electron cryo-microscopy structure of the mechanotransduction channel NOMPC”。

能夠詳細地繪制出NOMPC的結構,這要得益于一種被稱作單顆粒冷凍電鏡技術(Single-particle cryo-electron microscopy)的技術近期取得的技術突破。加州大學舊金山分校生物化學與生物物理學教授David Agard博士和Yifan Cheng博士在顯著改進這種技術的分辨率和它對位于細胞膜中的NOMPC等蛋白進行成像的能力上作出重大貢獻。利用這種技術,這些研究人員揭示出NOMPC受體是位于細胞膜中的4個相同的蛋白成束組成的,每個蛋白具有一個伸入到細胞中的分子彈簧。

24.Nature:重磅!破解阿爾茨海默病特征性的tau蛋白纖維結構
doi:10.1038/nature23002
2017年度巨獻:結構生物學重磅級研究TOP25解讀
阿爾茨海默病患者大腦的PET掃描圖。
在一項新的研究中,來自英國醫學研究委員會(MRC)分子生物學實驗室(LMB)和美國印第安納大學的研究人員首次揭示出導致阿爾茨海默病的兩種異常纖維之一的原子結構。理解這些纖維的結構將是開發阻止它們形成的藥物的關鍵。他們認為他們發現的這些纖維結構也可能提示著tau蛋白如何在其他的神經退行性疾病中形成不同的纖維。相關研究結果于2017年7月5日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease”。論文通信作者為LMB研究員Michel Goedert和Sjors H. W. Scheres。

這些研究人員提取出一名伴有阿爾茨海默病而死的病人大腦中的tau纖維。他們利用冷凍電子顯微技術(cryo-EM)對這些纖維進行成像。Scheres和同事們開發新的軟件以便足夠詳細地計算出這些纖維的結構,并推導出位于它們內部的原子的排列。

25.Science:首次從結構上揭示細菌細胞器如何組裝
doi:10.1126/science.aan3289

在一項新的研究中,來自美國能源部勞倫斯伯克利國家實驗室和密歇根州立大學等研究機構的研究人員提供有史以來一種完整的被稱作細菌微區室(bacterial microcompartments, BMC)的細胞器的最為清晰的圖片,從而揭示出這種細胞器的蛋白外殼(protein shell)在原子水平分辨率下的結構和組裝過程。他們研究的這種細胞器的蛋白外殼來自一種生活在海洋中的粘細菌,即赭黃嗜鹽囊菌(Haliangium ochraceum)。這種完整的細菌細胞器蛋白外殼的結構圖有助提供用于抵抗致病菌或出于有益目的對細菌細胞器進行生物改造的重要信息。相關研究結果發表在2017年6月23日的Science期刊上,論文標題為“Assembly principles and structure of a 6.5-MDa bacterial microcompartment shell”。

論文通信作者、勞倫斯伯克利國家實驗室結構生物學家Cheryl Kerfeld注意到,這些細胞器被一些細菌用來固定二氧化碳。理解這種微區室的蛋白外殼是如何組裝的,以及它如何讓一些化合物通過同時阻擋其他的化合物,可能有助開展改善碳固定---更寬泛的說,生物能源---的研究。這類細胞器也有助很多致病性細菌代謝正常的非致病性細菌不能夠代謝的化合物,從而讓它們具有一種競爭優勢。(生物谷 Bioon.com)
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