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實習醫生日記之頑固失眠

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今日去我院某教授跟門診,有一位中年女性患者因“反復失眠20余年”來就診。在此之前我并不知道真正意義上的熊貓眼,不過今日可真的見識到了,特拍了一張照片:

實習醫生日記之—妊娠劇吐

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劉某,女,32歲,第一次懷孕,停經已12周。該患者停經的第九周開始出現惡心嘔吐,開始時嘔吐尚不多,3-5次每天。后來嘔吐逐漸加重,7-8次每天,嘔不能食,嘔出食物及黃膽水。

實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀

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摘要:年月日生物谷時光總是匆匆而逝月份即將結束年也接近尾聲迎接我們的將是嶄新的年年科學家們在艾滋病病毒研究領域依然取得了許多重磅級的研究成果本文中小編對年研究領域的重磅級亮點研究進行盤點分享給大家與各位一起學習利用抑制劑有望清除病毒庫
2017年12月31日/生物谷BIOON/---時光總是匆匆而逝,12月份即將結束,2017年也接近尾聲,迎接我們的將是嶄新的2018年,2017年科學家們在艾滋病病毒(HIV)研究領域依然取得了許多重磅級的研究成果,本文中小編對2017年HIV研究領域的重磅級亮點研究進行盤點,分享給大家!與各位一起學習!

1.PLoS Pathog:利用Jak抑制劑有望清除HIV病毒庫
doi:10.1371/journal.ppat.1006740
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀
HIV-1病毒,圖片來自J Roberto Trujillo/Wikipedia。
根據一項新的研究,一類已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療類風濕性關節炎的抗炎藥物可能能夠“清除”HIV感染者中被這種病毒感染的免疫細胞庫(即HIV病毒庫)。

當培養來自HIV感染者的免疫細胞時,研究人員發現抗炎藥物托法替尼(tofacitinib)和魯索替尼(ruxolitinib)可阻斷被感染的細胞產生HIV,從而將這種病毒傳播給鄰近的細胞,并清除這種病毒庫。相關研究結果于2017年12月21日發表在PLoS Pathogens期刊上,論文標題為“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。

這項新的研究涉及37名HIV感染者,不過這些感染者都通過服用抗逆轉錄病毒藥物對體內的這種病毒進行控制。這些感染者體內的殘留HIV病毒庫大小---HIV整合到基因組中的免疫細胞數量---與這些免疫細胞中的Jak酶活性相關聯。這項研究提示著阻斷Jak酶實際上可能會導致HIV病毒庫枯竭。實驗室實驗證實Jak抑制劑阻止HIV傳播到附近的健康細胞中。

2.PNAS:新研究使得將HIV拍死在沙灘上成為可能
doi:10.1073/pnas.1712033114

如今,在一項新的研究中,來自美國芝加哥洛約拉大學的研究人員發現了一種協助這種病毒遷移如此之快的蛋白。他們發現如果缺乏這種蛋白,這種病毒就會滯留在細胞質中,在那里,它能夠被細胞的病毒防御系統檢測到。相關研究結果于2017年11月22日在線發表在PNAS期刊上,論文標題為“Bicaudal D2 facilitates the cytoplasmic trafficking and nuclear import of HIV-1 genomes during infection”。

在HIV-1侵入細胞后,它必須穿過細胞質進入細胞核。一旦進入細胞核中,HIV-1就能控制細胞,并進行自我增殖。但是穿過細胞質并不是容易的。細胞質由富含蛋白和線粒體等結構的液體組成。不過,病毒的大小使得它不能夠通過細胞質進行擴散。HIV-1能夠通過被稱作微管的管狀軌道快速地到達細胞核。這種病毒將自身附著到一種被稱作動力蛋白(dynein)的分子馬達上,從而像軌道上的火車一樣沿著微管進行遷移。

Campbell和同事們發現HIV-1登上列車所需的“車票”是一種被稱作bicaudal D2(BICD2)的蛋白。HIV-1結合到BICD2上,從而招募動力蛋白。動力蛋白隨后將HIV-1遷移到細胞核中。

3.Nature:在抵抗HIV等病毒感染中,堿基拼寫次序發揮著重要的作用
doi:10.1038/nature24039

如今,在一項新的研究中,來自美國洛克菲勒大學的研究人員發現我們的基因和很多病毒的基因存在的一種關鍵的相似性---一種拼寫遺傳密碼的方式---可能讓病毒逃避我們的細胞防御。領導這項研究的洛克菲勒大學教授Paul Bieniasz說,這項研究在開始時是為了理解病毒基因組如何影響HIV(導致獲得性免疫缺乏綜合征的病毒,俗稱艾滋病病毒)的感染能力。相關研究結果發表在2017年10月5日的Nature期刊上,論文標題為“CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA”。

并不只是人類缺乏CG序列:常見的HIV和很多其他的病毒因不同的原因也缺乏它們。這些研究人員猜測可能存在一種細胞監視系統來識別和破壞CG序列,從而阻止病毒感染。他們利用新的基因編輯技術尋找可能發揮著如此防御作用的蛋白。他們發現在人細胞中,一種被稱作ZAP(Zinc-finger Antiviral Protein, 鋅指抗病毒蛋白)的抗病毒蛋白能夠識別具有許多CG序列的DNA分子。ZAP結合到這些CG序列上,將它們識別為外來入侵者。這些病毒基因組隨后就被摧毀。

這一結果針對隨著時間的推移,是什么導致HIV和其他的病毒丟失它們的CG序列,提供了新的見解。這些病毒很可能也適應了哺乳動物的防御機制,并經過進化移除它們的CG序列,從而避免ZAP的監視。

4.PNAS:突破!科學家闡明HIV攔截宿主細胞實現病毒不斷增殖的分子機理
doi:10.1073/pnas.1706600114
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀 圖片來源:Voth et. al / University of Chicago
日前,一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中,來自芝加哥大學的研究人員利用計算機模擬技術成功揭示了此前關于HIV的一種未知細節,即HIV是如何強迫宿主細胞擴散病毒從而進入到其它細胞中的,相關研究發現有望幫助研究人員開發治療HIV感染的新型療法。

科學家們都知道,芽殖過程主要涉及了HIV中名為Gag的蛋白復合體,但其中所涉及的具體分子過程研究人員并不清楚;如今研究人員已經知道了最終的組裝結構,但所有的細節信息他們不得而知。研究者Gregory Voth表示,利用成像技術我們很難獲取該蛋白復合體在分子層面上的圖像,而這項研究中,我們構建了一種計算機模型技術來模擬Gag蛋白復合體的作用方式,模擬技術能夠讓研究者對模型進行調節以使其更清楚地觀測到分子過程的構建過程,隨后研究人員在實驗室中進行實驗對觀察到的結構進行了證實。

研究者構建了缺少Gag蛋白復合體關鍵部分的模型,隨后他們對其進行調節以便能夠清楚觀察到蛋白質如何利用宿主細胞的基礎結構來開啟芽殖過程,進而組裝關鍵蛋白的產生。這項研究闡明了利用現代計算機技術來模擬病毒活動的強大力量。研究者希望一旦他們掌握了HIV的致命弱點,或許就有望開發出新型藥物來阻斷Gag蛋白復合體的積累,從而有效遏制HIV的增殖。下一步研究人員計劃在HIV開啟芽殖過程后對其Gag蛋白的結構進行深入研究。

5.Science:新方法制造有潛力治療癌癥和HIV的苔蘚蟲素,產率提高上萬倍
doi:10.1126/science.aan7969; doi:10.1126/science.aao5346

如今,在一項新的研究中,來自美國斯坦福大學的研究人員在實驗室中發現一種更簡單、更高效的方法來制造這種需求量日益增加的化合物。他們新合成的藥物將足以繼續開展臨床試驗來測試它作為一種癌癥免疫治療藥物的療效,以及治療阿爾茨海默病和HIV的療效。相關研究結果發表在2017年10月13日的Science期刊上,論文標題為“Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV”。

苔蘚蟲素的故事始于1968年,當時在墨西哥灣工作的一名海洋生物學家收集了大量的海洋生物,并將它們送往美國國家癌癥研究所(NCI)進行分析。作為其中的一種生物,總合草苔蟲(Bugula neritina)是一種以污染海洋環境而聞名的害蟲,而且有望成為一種抗癌試劑。15年后,科學家們報道了這種活性成分的結構,他們以這種海洋動物的共同名字---棕色苔蘚蟲,將其命名為苔蘚蟲素1。不幸的是,苔蘚蟲素1是很難獲得的。當這些NCI科學家們回去清理了14噸總合草苔蟲時,他們成功地提取了僅18克苔蘚蟲素。

Wender實驗室具有幾十年研究苔蘚蟲素類似物的經驗,在兩年的共同努力下開發出一種步驟更少的僅需29個步驟的合成方法,產率為4.8%,合成效率比從總合草苔蟲中提取苔蘚蟲素高出上萬倍,而且明顯地比之前的合成方法更加簡單和更加高效。

6.Cell Rep:重磅!科學家首次證實HIV病毒“藏身之處”,將會消除體內艾滋病毒
doi:10.1016/j.celrep.2017.09.081

在長達幾十年的尋找艾滋病毒的游戲過程中,來自悉尼韋斯特米德醫學研究所的科學家們首次證實了,第一次將免疫記憶中的感染性HIV隱藏在人體內的特異性免疫記憶T細胞,逃避免疫系統的檢測。

由悉尼大學的副教授薩拉·帕爾默(Sarah Palmer)領導的研究小組開發了一種開創性的基因測序方法,用于檢測艾滋病病毒。這個新一代的測試表明,艾滋病毒隱藏在人體的免疫記憶t細胞中,這是它如何避免從免疫系統中檢測出來的。

帕爾默教授解釋說,只有非常小的比例——大約5%——HIV在基因上是完整的。然而,這一小部分病毒隱藏在效應記憶t細胞中,阻止免疫系統徹底摧毀病毒,并將其從體內清除。

7.Science:重磅!一種三特異性抗體三管齊下有望阻止HIV感染
doi:10.1126/science.aan8630
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀
一種三特異性抗體示意圖。藍色、紫色和綠色片段分別結合到HIV的一種不同的關鍵位點上。圖片來自NIAID。
在一項新的研究中,美國研究人員報道在實驗室制造的一種三特異性抗體(three-pronged antibody, trispecific antibody)要比用來制造這種三特異性抗體的單一天然抗體更好地讓猴子免受兩種人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)菌株的感染。相關研究結果2017年9月20日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques”。

這種三特異性抗體是由來自美國國家衛生研究院(NIH)和法國制藥公司賽諾菲的研究人員開發出的,而且在實驗室中也比單一的天然抗體更強地阻止更多的HIV毒株感染細胞。這種新的廣發中和抗體結合到HIV的三個不同的關鍵位點上。

目前,這些研究人員正在計劃在健康人群和HIV感染者中開展這種三特異性抗體的早期臨床試驗,希望它最終能夠被用來長期地預防和治療HIV。通過與HIV的3個不同位點結合,相比于單一的天然抗體,這種病毒應當更難躲避這種三特異性抗體。

8.Science子刊:重大突破!注射一種抗體混合物有望阻止HIV感染
doi:10.1126/scitranslmed.aao4235

根據一項有前景的動物研究,一種組合抗體策略可能是阻止HIV擴散的關鍵。在一項新的研究中,來自美國國家衛生研究院(NIH)、貝斯以色列女執事醫療中心、拉根研究所、洛斯阿拉莫斯國家實驗室和斯克里普斯研究所的研究人員利用這種組合抗體注射策略讓一組實驗室猴子完全免受HIV感染。在組合抗體注射時,他們是將兩種HIV抗體(即PGT121和PGDM1400)的混合物接種到這些猴子體內。相關研究結果發表在2017年9月20日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“Protection against a mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing antibody cocktail”。

不過,這種策略也有不足之處:鑒于將這些抗體注射到體內而不是由免疫系統自然產生,人們將不得不定期接受抗體注射來維持抵抗HIV的能力。

這種策略著重關注廣泛中和HIV抗體,即一類結合到HIV病毒上阻止它入侵靶免疫細胞的抗體。

9.Mol Cell:HIV治愈研究重大進展!利用抗癌藥物JQ1重新激活潛伏性HIV
doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025

HIV攜帶者必須在他們的余生中每天服用三種或以上的不同藥物。不幸的是,若嚴格遵守這種治療方案,他們遭受的副作用從輕微的頭暈到危及生命的肝臟損傷不等。然而,如果他們停止服用這些藥物,那么隱藏在他們的細胞內的HIV能夠自發地重新出現。事實上,能夠在細胞中潛藏多年的潛伏性HIV是治愈它的一種關鍵障礙。科學家們正在探究兩種主要的策略來解決這個問題:重新激活和消滅這種潛伏性HIV(被稱作“激活并殺死(shock and kill)”)或者發現一種讓它永久沉默的方法。

針對這兩種策略,在一項新的研究中,來自美國加州大學舊金山分校和西奈山伊坎醫學院的研究人員研究了破壞這種潛伏性并且最終可能被用來治療HIV感染者的藥物。他們最近發現了一種被稱作JQ1的新藥物如何能夠重新激活潛伏性HIV。JQ1當前正處于早期的人體癌癥臨床試驗中。相關研究結果發表在2017年9月21日的期刊上,論文標題為“The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes”。

論文通信作者、加州大學舊金山分校格拉斯通研究所的Melanie Ott說,“我們的發現是出于挫敗感。我們已知道藥物JQ1靶向一種被稱作BRD4的蛋白,但是我們的實驗并沒有產生一致的結果。隨后,我們開始研究這種蛋白的不同形式,出乎意料地發現這種蛋白的一種較短的形式是沉默HIV的關鍵。”

通過鑒定出這種較短形式的BRD4的新作用,Ott團隊最終能夠解釋一種控制HIV潛伏性的機制。他們證實藥物JQ1靶向和移除這種較短形式的BRD4,這隨后允許這種病毒自我復制。

10.JCI Insight:重大發現!mTOR抑制劑可抑制腸道中的HIV復制
doi:10.1172/jci.insight.93230
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀
圖片來自JCI Insight, doi:10.1172/jci.insight.93230。
在一項新的研究中,來自加拿大蒙特利爾大學醫院研究中心(CRCHUM)的研究人員發現一種延緩HIV感染者胃腸道中的病毒復制的方法。這一進展可能導致人們開發出新的治療策略來補充抗逆轉錄病毒療法(ART),改進對HIV感染者中的病毒復制的控制,并且阻止與慢性感染相關聯的并發癥。相關研究結果于2017年8月3日在線發表在JCI Insight期刊上,論文標題為“HIV-1 selectively targets gut-homing CCR6+CD4+ T cells via mTOR-dependent mechanisms”。

用于治療HIV感染者的ART能夠將血液中的病毒載量降低到經常不能夠檢測到的水平,而且有效地阻止HIV感染轉化為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。Ancula解釋道,“盡管抗病毒試劑是有效果的,但是HIV潛藏在特定的免疫系統細胞(即CD4 T細胞)中,這些CD4 T細胞容納著這種病毒,在多種外圍組織(特別是胃腸道)中形成HIV病毒庫。在這些病毒庫內,一些HIV繼續復制,這會導致腸道產生有害的炎癥。因此,就有了在各種水平上限制病毒復制和抵抗炎癥的想法。”

CD4 T細胞從血液遷移到腸道中得益于它們的表面上表達的標志分子;一種被稱作CCR6的標志分子,就像是這些細胞的“郵政編碼”,表明著它們應當將它們自己引導到腸道中。在此之前,這些研究人員已證實表達CCR6分子的CD4 T細胞是體外HIV感染的優先靶標,而且是正在接受ART治療的受試者中的HIV病毒庫。

利用來自接受ART治療的HIV感染者的血液和乙狀結腸活組織樣品,Ancuta團隊與來自加拿大麥吉爾大學健康中心研究所的Jean-Pierre Routy團隊一起發現在結腸中,表達CCR6的CD4 T細胞也含有大量的另一種被稱作mTOR的分子。mTOR是一種重要的代謝機制調節物。

通過在體外試驗中,利用現有的藥物干擾mTOR的活性,這些研究人員能夠顯著地降低來自病毒載量無法檢測到的HIV感染者的CD4 T細胞中的HIV復制。

11.PLoS Pathog:合成分子SUW133有望殺死體內的潛伏性HIV
doi:10.1371/journal.ppat.1006575

在一項新的研究中,來自美國國家衛生研究院(NIH)、加州大學洛杉磯分校和斯坦福大學的研究人員設計出一種合成分子,能夠在小鼠體內重新激活潛伏性的人免疫缺陷病毒(HIV,俗稱艾滋病病毒),并且導致一些被感染的細胞死亡。相關研究結果于2017年9月21日發表在PLoS Pathogens期刊上,論文標題為“In vivo activation of latent HIV with a synthetic bryostatin analog effects both latent cell "kick" and "kill" in strategy for virus eradication”。

為了解決這個問題,來自加州大學洛杉磯分校的Matthew Marsden、Jerome Zack和來自斯坦福大學的Paul Wender團隊設計出合成分子,能夠模擬苔蘚蟲素-1活性,甚至可能提高它的功能。在這項新的研究中,這些研究人員測試了他們合成出的更有前景的苔蘚蟲素-1類似物中的一種,即SUW133。

這些研究人員首先證實SUW133像苔蘚蟲素-1那樣,能夠激活從HIV感染者體內獲取的細胞中的潛伏性HIV。隨后,他們在一種經常用于HIV研究的小鼠品種中測試了SUW133,其中這種小鼠品種的免疫系統經過修飾后類似于人類免疫系統。

分子分析揭示出在這些小鼠體內,SUW133刺激被HIV潛伏感染的細胞中的HIV蛋白表達。在24小時內,高達25%的這些細胞死亡。相比于苔蘚蟲素-1,這些小鼠對SUW133也具有更好的耐受性。 這些結果證實SUW133有潛力用于針對HIV的“先激活后殺死”治療策略中。不過,還需開展進一步的研究來探究這種潛力和解答一些問題,比如在更長的時間內或多次給藥,更大比例的細胞是否能夠被殺死;類似的效應是否可能在人體中觀察到;SUW133的長期影響可能是什么。

12.EBioMedicine:根除HIV有戲!藥物伏立諾他讓潛伏性HIV易被清除
doi:10.1016/j.ebiom.2017.07.019

HIV在潛伏狀態下能夠隱藏在人體內,這就使得治愈4000萬HIV感染者遭受挑戰。如今,在一項新的研究中,來自美國北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員證實藥物伏立諾他(vorinostat)可逆轉這種潛伏性,導致靜止性CD4 T細胞表達HIV抗原。他們開發出一種檢測HIV抗原產生的測定方法,而且該方法包括能夠清除這種病毒的免疫效應物。相關研究結果于2017年7月28日在線發表在EBioMedicine期刊上,論文標題為“Vorinostat Renders the Replication-Competent Latent Reservoir of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Vulnerable to Clearance by CD8 T Cells”。

伏立諾他通過觸發HIV抗原產生,為清除HIV病毒庫產生一種脆弱窗口(window of vulnerability)。這些研究人員開發出一種潛伏清除測定方法(latency clearance assay, LCA)來測量伏立諾他觸發產生的HIV抗原活性。這種測定方法也包括能夠清除表達這種病毒抗原的細胞的免疫效應物。

論文第一作者、北卡羅來納大學教堂山分校傳染病系醫學助理教授Julia Sung博士說,“測量一種潛伏逆轉試劑誘導相關的HIV抗原產生的能力在技術上充滿挑戰。利用一種潛伏清除測定方法,我們檢測到伏立諾他(一種進入臨床試驗的潛伏逆轉試劑)能夠誘導可識別水平的HIV蛋白在細胞表面上產生,從而允許隨后清除被感染的細胞。”

13.Nature:重大突破!利用奶牛快速產生HIV廣譜中和抗體
doi:10.1038/nature23301
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀
科學家們長期以來就在尋求一種會引起HIV廣譜中和抗體(broadly neutralizing antibodies, bNAb)產生的HIV疫苗,這被認為是阻止眾多HIV病毒毒株感染的關鍵。但是這被證實是一項困難的任務;僅大約20%的HIV感染者產生這些抗體。根據一項新的研究,奶牛可能勝任這項任務。相關研究結果于2017年7月20日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows”。

在過去幾年里,一些人已發現HIV廣譜中和抗體往往是比較大的難以控制的蛋白。除了這一發現之外,其他的科學家們碰巧發現奶牛的抗體往往是類似地較大的和難以控制的。論文第一作者、國際艾滋病疫苗計劃(International AIDS Vaccine Initiative)抗體發現與開發主任Devin Sok說,“這是通力合作的結果。我們當中有獸醫、奶牛抗體科學家和HIV科學家,大家一起討論和想法解決這個相對簡單的問題。”

足夠確信的是,利用一種在抗原性上模擬HIV包膜糖蛋白(Env)的蛋白免疫原(即BG505 SOSIP)對四只奶牛進行免疫,Sok和他的同事們能夠在奶牛中引發他們一直在尋找的HIV廣譜中和抗體產生。在免疫頭兩個月后,他們從這些奶牛體內抽取血液樣品,分離出這些血液樣品中的抗體,并且在體外證實這些抗體有效地阻斷多種HIV毒株感染細胞。

14.JCI:對伏立諾他進行間隔給藥可逆轉HIV潛伏性
doi:10.1172/JCI92684

努力開發治愈全球將近4000萬HIV感染者的療法的過程中,讓潛伏的HIV病毒庫暴露出來以便它們能夠被清除掉是一種正在接受測試的策略。在一項新的研究中,來自美國北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員證實對藥物伏立諾他(Vorinostat)進行間隔給藥(interval dosing)可逆轉HIV潛伏,并且在HIV感染者中是耐受良好的。然而,盡管伏立諾他讓潛伏的HIV更容易被檢測到,但是它并不清除感染,這意味著還需取得進一步的進展才能達到治愈。相關研究結果于2017年7月17日在線發表在Journal of Clinical Investigation期刊上,論文標題為“Interval dosing with the HDAC inhibitor vorinostat effectively reverses HIV latency”。

這些研究人員在利用標準的抗病毒療法對HIV病毒載量加以控制的16名感染者中研究了伏立諾他。伏立諾他按照48小時或72小時間隔進行給藥。他們發現當每三天一次進行伏立諾他給藥時,HIV能夠更加容易地在潛伏感染的CD4+ T細胞中被檢測到,即便血液中的病毒載量控制得到維持,也是如此。

15.Nature:首次捕捉到HIV包膜蛋白過渡狀態的結構圖
doi:10.1038/nature23010

在全世界,人免疫缺陷病毒(HV)當前感染著大約3700萬人。HIV具有一種關鍵的被稱作包膜蛋白(Env)三聚體的蛋白復合物。開發一種能夠阻斷而不僅是控制HIV感染的疫苗在很大程度上受到Env的復雜結構的阻礙。

在一項新的研究中,來自美國斯克里普斯研究所(TSRI)、沙克生物研究所和康奈爾大學威爾醫學院的研究人員首次解析出Env蛋白復合物的原子水平的特寫結構圖。這種結構圖揭示出Env三聚體的不同部分之間發生的復雜構象變化。這些構象變化僅在這種病毒在正常情形下與一個免疫細胞的質膜融合之前發生。這些發現可能為設計HIV疫苗提供潛在的新靶標。相關研究于2017年7月12日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Open and closed structures reveal allostery and pliability in the HIV-1 envelope spike”。

若要HIV感染發生,Env首先必須結合T細胞外表面上的兩個蛋白:先是結合被稱作CD4的膜受體,隨后結合一個被稱作CXCR4或CCR5的輔助受體。在這項新的研究中,這些研究人員構建出一種蛋白,該蛋白包括一種結合到CD4和17b上的修飾性Env(經過基因改造提高其穩定性)。作為一種人抗體,17b類似于CXCR4/CCR5,被用作這些輔助受體的替代物。這種三聚體復合物隨后被嵌入到薄薄的一層冰中,并且被放置在冷凍電鏡中進行成像。

論文共同第一作者、TSRI高級研究員Jesper Pallesen說,“電子束被這些蛋白原子散射,從而獲得詳細的二維圖片。我們拍攝了大約2000張圖片,每張圖片含有上千個在隨機定向下凍存的Env復合物。我們通過計算讓它們對齊,從而構建出高分辨率的三維結構圖。”

這些研究人員也開展了第二個抗體替代物實驗,從而獲得迄今為止最為清晰的能夠改變形狀的Env的結構圖。Ward說,“鑒于Env是一種亞穩態的融合機器,人們長期以來就已了解到它必須是一種具有可塑性的結構。”

利用一種具有類似形狀的抗體b12替換CD4,這些研究人員能夠證實除了一種“封閉”狀態(CD4結合位點受到隱藏)和一種開放狀態(準備CD4結合)之外,Env也扭曲成一種部分開放的容納得下b12但容納不下CD4的構象。

16.Science:抗HIV藥物失效的原因竟可能在于某些陰道細菌
doi:10.1126/science.aai9383; doi:10.1126/science.aan6103
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀
在全世界,HIV病毒每年感染1百萬以上的女性。在一項新的研究中,來自加拿大、美國、南非和瑞典的研究人員發現一些類型的陰道細菌可能對旨在阻止感染上HIV風險的藥物凝膠產生干擾。相關研究結果發表2017年6月2日的Science期刊上,論文標題為“Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women”。這些發現建立在2010年的一項針對南非女性使用陰道凝膠形式的殺微生物劑藥物替諾福韋(tenofovir)來評估它如何很好地阻止HIV傳播的研究的基礎上。

經證實,這種藥物在阻止高風險男性感染上HIV方面取得成功,但是涉及女性的研究結果是“令人失望的”。這些研究人員發現,感染上HIV的女性往往具有一種占優勢的被稱作陰道加德菌(Gardnerella vaginalis)的細菌,它們“可能快速地代謝和降解這種藥物的活性形式”。陰道加德菌與一種被稱作細菌性陰道病(bacterial vaginosis, BV)的疾病相關聯。已知細菌性陰道病會增加HIV感染風險,這是因為它增加炎癥,破壞陰道壁和損害傷口愈合能力,而且來自撒哈拉以南非洲地區的女性具有較高的細菌性陰道病發生率。

來自美國約翰霍普金斯大學的Susan Tuddenham和Khalil G. Ghanem寫道,鑒于在治療一年后,細菌性陰道病在將近60%的女性中復發,即便女性接受陰道細菌測試,仍不清楚的是改變這種微生物組是否可能允許這種替諾福韋凝膠發揮出更好的性能。

17.JCI:揭示盡管接受治療HIV病毒仍然持續存在機制
doi:10.1172/JCI93289

人體中的大多數細胞具有有限的壽命,通常在幾天或幾周后死亡。然而,HIV-1 感染的細胞成功地在人體中持續存在幾十年。當前的HIV療法能夠非常有效地抑制這種病毒,但不能完全清除這種疾病,因此停止治療,它能夠快速地復發。在一項新的研究中,來自美國布萊根婦女醫院傳染病科的Mathias Lichterfeld博士和Guinevere Lee博士及其團隊揭示出盡管接受抗病毒治療,但是HIV- 1 感染的細胞在體內持續存在的機制。相關研究結果于2017年6月19日首次發表在Journal of Clinical Investigation期刊上,論文標題為“Clonal expansion of genome-intact HIV-1 in functionally polarized Th1 CD4+ T cells”。

通過采用一種新的病毒測序方法來跟蹤 CD4 T細胞不同亞型的HIV病毒感染,這些研究人員發現為數不少的遭受HIV感染的細胞含有在完整的全長病毒序列上都完全相同的序列。確實,在大約 60%的記憶 CD4 T 細胞(HIV 入侵的主要靶細胞)中觀察到含有這些相同序列的單個細胞簇。這些數據提示著攜帶著相同病毒序列的細胞都來自一種特定的CD4 T細胞,而且這種T細胞很可能在接受抗病毒治療之前就已被HIV感染。該細胞每當分裂時就進行傳播,并擴大HIV感染的細胞群體。這種T細胞在分裂時通過一種被稱作“克隆性增殖(clonal proliferation)”的過程,將病毒遺傳物質傳遞到它的子細胞中。通過這種機制,單個 HIV 感染的細胞能夠僅通過分裂10~20 次,就將HIV感染的細胞數量擴大高達一百萬倍。

Lee說,“這項研究表明HIV在免費搭車:它有效地利用人細胞正常的增殖行為擴散和傳播HIV病毒基因組。”

18.Mol Ther:重磅!科學家成功利用CRISPR/Cas9消除活體動物的HIV-1感染
doi:10.1016/j.ymthe.2017.03.012

由于病毒能夠在潛在的病毒庫中隱藏起來,因此徹底治愈HIV感染的愿望目前依然十分渺茫,近日,一項刊登在國際雜志Molecular Therapy上的研究報告中,來自天普大學和匹茲堡大學的研究人員通過聯合研究發現,他們能夠從活體動物的基因組中切除HIV的DNA從而消除HIV引發的后期感染,同時本文中研究人員也首次在三種不同的動物模型中實現了這一“壯舉”,包括人源化的小鼠模型(移植入人類免疫細胞的小鼠模型)和感染病毒的小鼠模型等。

文章中,研究者通過研究首次發現,利用“基因魔剪”CRISPR/Cas9能夠完全關閉HIV-1的復制,并且消除動物機體受感染細胞中的病毒。本文研究基于研究人員2016年的一項概念驗證研究,此前研究人員利用轉基因的大鼠和小鼠模型進行研究,研究者將HIV-1的DNA摻入到了動物模型機體每個組織的基因組中;結果發現,這種策略能夠去除實驗動物機體中大部分組織基因組中的HIV-1靶向片段。

研究者Hu表示,這項研究的意義非常重大,我們證實了此前研究的結果,同時也改善了基因編輯策略的效率,同時我們發現這種基因編輯策略在另外兩種小鼠模型中也是有效的,其中一種模型中小鼠細胞表現出急性感染的狀況,另外一種模型在人類細胞中表現出了慢性或潛在的感染。

19.Nature:重磅!發現CD4 T細胞HIV病毒庫的標志物---CD32a
doi:10.1038/nature21710
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀
在一項新的研究中,法國研究人員發現一種方法能夠在服用抗HIV藥物的人體內精確地找到給人類免疫缺陷病毒(HIV)提供藏身之所的仍未得到充分理解的白細胞。

為了能夠觀察和有朝一日中和HIV,這些“病毒庫”細胞長期以來是努力根除獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和導致它的HIV病毒的最高目標。

當前沒有治愈HIV感染的方法,而且被感染者不得不終生服用病毒抑制藥物。這是因為在一類被稱作CD4 T細胞的白細胞當中,有一小部分白細胞給HIV病毒提供藏身之所,使得它能夠在治療停止后再次浮現和擴散,即便是在幾十年后停止治療,也會如此。

在利用HIV感染者的血液進行測試時,這些研究人員成功地觀察到存在于被HIV感染的病毒庫細胞表面上的蛋白CD32a。這種蛋白在健康的CD4 T細胞中是缺乏的。

一名HIV感染者大約有2000億個CD4 T細胞,但是每100萬個CD4 T細胞中,僅有一個細胞是病毒庫。在大約5升成年人的血液中,有2%的人體CD4 T細胞(大約40億個)表達這種蛋白。這意味著100微升血液樣品含有大約0.8億個CD4 T細胞,而在這些CD4 T細胞當中,大約80個是病毒庫。

不過,一個大的問題是CD32a是否積極參與讓這種病毒能夠在CD4 T細胞中隱藏起來。如果確實是如此的話,它可能是開發阻斷這種隱藏過程的藥物的一種誘人的靶標。

美國加州大學圣地亞哥分校AIDS研究員Douglas Richman(未參與這項研究)提醒道,盡管將這項研究描述為“具有潛在重大的意義”,但是CD32a僅在大約一半的CD4 T細胞病毒庫中發現到。為了根除潛伏的HIV還需要靶向剩下的不含這種標志物的CD4 T細胞病毒庫。

20.三項研究證實合成HIV包膜模擬物有望誘導廣譜中和HIV抗體產生
doi:10.1126/scitranslmed.aai7514; doi:10.1126/scitranslmed.aai7521; doi:10.1016/j.celrep.2017.02.003

在兩項新的研究中,來自美國、南非和馬拉維的研究人員描述了保護性HIV抗體產生途徑和一種有潛力通過疫苗接種誘導這些抗體產生的合成HIV包膜模擬物。 論文共同通信作者、美國杜克人類疫苗研究所(Duke Human Vaccine Institute, DHVI)主任Barton F. Haynes博士說,“HIV-1疫苗的目標是誘導廣泛中和抗體產生。誘導這些所需抗體的一種策略是發現一種方法開發這些所需抗體識別的HIV包膜結構的一小部分。如今,我們證實這個策略是可能的。”

在第一項研究中,Haynes和同事們(包括來自DHVI的Mattia Bonsignori博士)花了5年的時間追蹤了導致廣泛中和抗體在一名HIV感染者體內產生的一系列事件。他們發現這名感染者的免疫系統對HIV病毒作出的反應是利用不同B細胞譜系之間不同尋常的合作誘導廣泛中和抗體產生。這種抗體產生過程也涉及獲得一種罕見的遺傳變化,這種遺傳變化對保護性抗體活性是至關重要的。

在第二項研究中,來自美國斯隆凱特琳癌癥紀念中心的一個研究小組(在Samuel Danishefsky博士的領導下)利用這種藍圖構建出一種合成分子。這種分子模擬HIV包膜上參與感染的靶位點。他們也測試了在給非人靈長類動物接種這種分子后,它是否能夠誘導類似的抗體產生。

作為一種免疫原,這種分子模擬這種病毒中的一個精確的區域(或者說結合位點)。某些廣泛中和抗體結合到這個區域上,發動免疫攻擊。這種合成免疫原準確地模擬這個結合位點,而且在非人靈長類動物疫苗接種研究中,能夠誘導靶向這個關鍵位點的抗體產生。

這個研究小組報道這種合成分子模擬物比我們在這名HIV感染者體內觀察到的更快地誘導靶向這個位點的抗體產生。

第三項來自DHVI的研究證實確實能夠給猴子接種HIV包膜,讓它們產生靶向HIV包膜糖分子的抗體。在Kevin O. Saunders博士的領導下,這些研究人員在三年的時間里利用HIV包膜給猴子進行免疫,結果發現在這種長時間免疫后,這些猴子產生靶向HIV包膜上的一種廣泛中和抗體結合位點(含有糖分子)的抗體。

Haynes說,這三項研究都支持設計模擬HIV包膜關鍵區域的候選疫苗的想法。他說,目標就是將所有的引發這些保護性抗體產生的HIV組分組裝到一種能夠在人體中進行測試的疫苗。

21.Nature:早期抗體免疫療法有望誘導長久的抗HIV免疫反應
doi:10.1038/nature21435

如今,來自美國國家衛生研究院和洛克菲勒大學的一項新的研究提示著在HIV感染后立即利用兩種抗HIV抗體加以治療能夠讓免疫系統有效地控制這種病毒,從而在很長的時間內阻止它反彈。相關研究結果于2017年3月13日在線發表在Nature期刊上。

論文共同通信作者、洛克菲勒大學分子免疫學實驗室主任、霍華德-休斯醫學研究所研究員Michel Nussenzweig說,“這種療法能夠誘導強效的抗HIV免疫反應,允許宿主控制這種感染。正如某些癌癥免疫療法那樣,它是利用免疫系統的天然防御機制發揮作用的。”

這項研究是利用猿猴-人類免疫缺損病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)在猴子體內開展的。盡管這種SHIV感染并不會準確地模擬人HIV感染,但是這些發現提示著人們應當通過控制HIV和增強可能能夠控制病人體內的HIV感染的免疫反應開發出一種治療這種病毒感染的免疫療法。

這項研究中使用的兩種抗體藥物,3BNC117和10-1074,屬于一類被稱作廣泛中和抗體的分子。它們是Nussenzweig實驗室在研究“精英控制者(elite controllers)”時發現的。精英控制者的免疫系統具有優異的抵抗HIV的能力。在這兩種抗體中,每種抗體結合到HIV的不同位點上,從而從不同的方面阻止它的破壞效應。

13只猴子接受SHIV病毒注射,然后在兩周內讓它們接受三次這兩種抗體的靜脈注射。這種治療抑制這種病毒,讓它的水平下降到檢測極限附近或者位于檢測極限之下,而且它的治療效果可持續長達6個月的時間。當這兩種抗體在這些猴子的體內清除之后,這種病毒在除了一只猴子外的剩下12只猴子體內反彈。

但是隨后,在5到22個月后,一些值得注意的事情發生了:其中的6只猴子自發性地再次獲得對這種病毒的控制。它們的病毒水平再一次地下降到無法檢測到的水平,并且又保持對這種病毒的抑制5到13個月。

在接受這些抗體注射后,這6只猴子也能夠維持健康水平的至關重要的免疫細胞。

此外,其他的4只猴子并沒有再次獲得對這種病毒的完全控制,但是它們這種治療表現出有前景的反應:它們在感染兩到三年后,維持極低的病毒載量和健康水平的CD4+ T細胞(一種至關重要的免疫細胞)。總之,在這13只猴子當中,有10只猴子受益于這種抗體免疫療法。

Nussenzweig和同事們也研究了免疫系統的哪些方面有助這些猴子防止這種病毒反彈。他們給這6只精英控制猴子注射一種靶向剔除細胞毒性T細胞(即CD8+ T細胞)的抗CD8β單克隆抗體。注射這種抗體會馬上增加這些猴子血液中的SHIV載量,降低細胞毒性T細胞水平,這就表明在注射這種治療性抗體之后,這些細胞在阻止SHIV復制中發揮著一種關鍵性的作用。

22.JCI:URMC-099可延長HIV藥物的療效
doi:10.1172/JCI90025
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀
圖片來自羅切斯特大學醫學中心。
美國羅切斯特大學醫學中心開發的一種藥物啟動細胞自身抵抗HIV的防御機制,從而延長多種HIV藥物的療效。在開發能夠每年服用一到兩次就可長期發揮療效的藥物的目標上,這一發現邁出了重要的一步,而在當前,病人必須每天服用HIV藥物。相關研究結果于2017年1月30日發表在Journal of Clinical Investigation期刊上,論文標題為“Autophagy facilitates macrophage depots of sustained-release nanoformulated antiretroviral drugs”。

這種被稱作URMC-099的藥物是由羅切斯特大學醫學中心科學家Harris A. Gelbard博士實驗室開發的。當與兩種常用的抗HIV藥物(也被稱作抗逆轉錄病毒藥物)納米制劑版本組合使用時,URMC-099啟動一種被稱作自噬的過程。

正常情形下,自噬允許細胞清除胞內的“垃圾”,如入侵的病毒。當HIV感染時,這種病毒阻止細胞啟動自噬,這也是它為了存活所采用的眾多詭計之一。當啟動自噬時,細胞能夠消化在接受抗逆轉錄病毒藥物治療后殘存下來的任何病毒,從而讓細胞在更長的時間內免受病毒感染。

23.Science子刊:三種抗體組合使用或讓HIV無處可逃
doi:10.1126/scitranslmed.aal2144

如果不接受抗逆轉錄病毒藥物治療,絕大多數HIV感染者最終會患上獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS, 俗稱艾滋病),這是因為這種病毒發生改變和進化而讓人體不能夠控制它。但是一小群感染者(被稱作精英控制者)具有能夠戰勝這種病毒的免疫系統。這些人是通過制造廣泛中和抗體來實現這一點的。這些廣泛中和抗體能夠抑制多種HIV毒株。

如今,在一項新的研究中,美國洛克菲勒大學分子免疫學實驗室主任Michel Nussenzweig及其團隊證實三種這樣的抗體組合使用能夠完全抑制感染上HIV的小鼠體內的這種病毒。相關研究結果發表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上。

一名精英控制者的免疫系統產生新的廣泛中和抗體,以及產生細胞毒性T細胞,即能夠識別和破壞被感染的細胞而讓HIV不再擴散的免疫細胞,從而能夠戰勝這種病毒。這名病人對HIV感染作出的免疫反應產生用于這項研究的抗體。他與Nussenzweig團隊合作10年,提供他的血液用于他們的研究。他在至少30年前感染上HIV,已產生三種不同類型的廣泛中和抗體。這三種抗體結合到這種病毒表面上的三種不同的位點。

針對他的抗體,值得注意的是它們似乎互補彼此的活性,完全抑制HIV。

研究人員把這三種抗體(稱為BG18、NC37和BG1)注射到感染上HIV的小鼠體內,這些小鼠之前通過基因改造讓它們的免疫系統更加類似于人免疫系統。他們發現在注射三周后,這三種抗體讓這種病毒在三分之二的小鼠體內不能夠檢測到。

24.Science子刊:發現一種迄今為止最為強效的HIV中和抗體
doi:10.1126/sciimmunol.aal2200

美國、南非和馬拉維的研究人員構建出一種他們描述為迄今為止制造出的最為強效的HIV攻擊抗體。在一篇發表在2017年1月27日那期Science Immunology期刊上的論文中,他們描述了他們如何能夠利用自然產生的具有獨特地抵抗HIV能力的抗體構建這些新的抗體,以及這對開發HIV疫苗而言意味著什么。

這項研究開始于發現一名病人制造一種能夠中和許多各種不同的HIV毒株的抗體。鑒于構建疫苗的研究的工作方式,這是一項至關重要的發現。僅僅在一名病人體內發現這樣的一種抗體是不足夠的;研究人員追溯歷史,發現它在一名特定的人體內是如何產生的---宿主免疫系統利用B細胞的突變方式在數年時間內發生一系列事件。

與此同時,研究人員也研究了來自同一名病人的血漿,并且鑒定出另一種有用的抗體,即一種與他們之前發現的一種抗體存在關聯的抗體---他們注意到這兩種抗體都是一種被稱作DH511的抗體的變異體。

接下來,研究人員從他們獲得的這兩種抗體中取得每種抗體的片段,隨后利用這些片段構建出一種新的抗體一直到他們發現他們認為它是最為強效的抗體片段組合。經過測試證實他們產生重要的結果,這是因為這種抗體經證實能夠中和全世界209種HIV毒株中的206種。他們注意到,這種抗體是如此有效的原因在于它的獨特的結合性質---它非常類似于HIV病毒的外膜,從而允許它阻斷HIV病毒生命周期中的重要方面。

25.Science:科學家成功解析HIV病毒關鍵結構 攻克重大難題
doi:10.1126/science.aah5163
2017年度巨獻:HIV重磅級研究TOP25解讀
美國Salk研究所的科學家們最近解析了HIV 病毒中一個關鍵部分的原子結構,這個叫做整合體(intasome)的關鍵結構能夠幫助HIV整合到人類宿主DNA并在體內復制。相關研究結果發表在國際學術期刊Science上,該研究有助于開發新的HIV治療藥物。

在這項新研究中,研究人員使用了單顆粒低溫電子顯微鏡,這種技術能夠幫助科學家們對比較大的復雜動態分子進行圖像捕捉。他們在病毒整合體上添加了一個特殊蛋白促進整合體在甘油中的溶解性,并加入了一些鹽離子防止蛋白聚集成塊。

所有逆轉錄病毒的整合體都有核心結構成分來執行整合功能。研究人員將HIV整合體的核心成分與PFV的進行對比發現兩者存在一些差別。研究人員表示,雖然只是很小的差別,但是對于藥物開發和理解藥物抵抗機制來說可能非常重要。

令研究人員感到驚訝的是,HIV的整合體比其他逆轉錄病毒更加復雜。之前已經知道HIV整合體的核心由四部分組成,但是新研究發現HIV整合體還有更多的組成部分。研究證據表明更加復雜的整合體可以更好地幫助HIV將自身整合到宿主基因組中。

研究人員表示,HIV整合體的復雜性提示了自然如何塑造逆轉錄病毒的進化。HIV 病毒可以完成其他病毒不能完成的功能,比如通過活躍的轉運過程進入細胞核而不需要等待細胞分裂。研究人員打了個比方:HIV就像是奢侈品汽車,而其他逆轉錄病毒則是經濟型汽車,雖然它們都是汽車但是HIV的整合體進行了更加重要的升級來完成不同工作。

研究人員推測,HIV的整合體采用多種途徑進行組裝。目前這項研究主要聚焦在宿主DNA上完成組裝的整合體,未來還需要對結合宿主基因組之前以及結合了藥物的整合體結構進行研究。(生物谷 Bioon.com)

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