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2017年12月HIV研究亮點進展

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摘要:2017年12月30日/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導
2017年12月30日/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導致免疫系統癱瘓,從而致使各種疾病在人體內蔓延,最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速,難以生產特異性疫苗,至今無有效治療方法,對人類健康造成極大威脅。

據WHO統計,2015年全世界約有3670萬人HIV攜帶者,其中大部分都在低中等收入國家。據估計2015年新感染HIV的人數約為210萬人。迄今為止已經有3500萬人死于HIV感染,其中2015年有110萬人。自1987年WHO宣布HIV大流行以來,HIV感染已經導致了3900萬人死亡,目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一,因此急需深入研究HIV的功能,以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害,HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作,但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

即將過去的12月份,有哪些重大的HIV研究或發現呢?生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞,供大家閱讀。

1.PLoS Pathog:經過基因修飾的CAR-T細胞有望在體內長期抵抗HIV
doi:10.1371/journal.ppat.1006753
2017年12月HIV研究亮點進展 圖片來自Rockefeller University。
在一項新的研究中,來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員通過基因療法,對造血干細胞進行基因改造,讓它們攜帶著嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)編碼基因,從而產生能夠檢測和破壞被HIV感染的細胞的T細胞。這些接受基因改造的細胞不僅破壞被HIV感染的細胞,而且它們持續存在兩年多的時間,這提示著有潛力對導致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS, 俗稱艾滋病)的HIV病毒產生長期的免疫力。相關研究結果于2017年12月28日發表在PLoS Pathogens期刊上,論文標題為“Long-term persistence and function of hematopoietic stem cell-derived chimeric antigen receptor T cells in a nonhuman primate model of HIV/AIDS”。

鑒于HIV利用CD4感染細胞,這些研究人員利用一種劫持HIV與細胞表面分子CD4之間的至關重要的相互作用的CAR分子讓源自造血干細胞的T細胞靶向被HIV感染的細胞。當這種CAR分子上的CD4結合到HIV上時,這種CAR分子的其他區域給T細胞提供活化信號,從而殺死被HIV感染的細胞。他們發現在試驗動物中,經過基因修飾的造血干細胞導致表達CAR的T細胞在兩年多的時間里穩定地產生,而且沒有任何不良反應。此外,這些表達CAR的T細胞在整個淋巴組織和胃腸道中廣泛地分布著,其中淋巴組織和胃腸道也是HIV在人類感染者中復制和持續存在的主要部位。最為重要的是,這些表達CAR的T細胞可有效地攻擊和殺死被HIV感染的細胞。

2.Immunity:建立新的候選HIV疫苗基準
doi:10.1016/j.immuni.2017.11.023

開發抵抗HIV感染的疫苗已經證實是非常困難的,原因之一在于初始前體B細胞(naïve precursor B cell)被認為在普通人體內是非常罕見的。初始前體B細胞能夠產生分泌廣泛中和抗體的成熟B細胞。產生廣泛中和抗體是成功地開發基于抗體的HIV疫苗所必需的。

如今,在一項新的研究中,來自美國拉霍亞過敏與免疫學研究所和斯克里普斯研究所的研究人員證實盡管這些初始前體B細胞較少地存在,但是它們在合適的條件下能夠成功地戰勝它們的B細胞競爭者。相關研究結果于2017年12月26日在線發表在Immunity期刊上,論文標題為“Precursor Frequency and Affinity Determine B Cell Competitive Fitness in Germinal Centers, Tested with Germline-Targeting HIV Vaccine Immunogens”。論文通信作者為拉霍亞過敏與免疫學研究所的Shane Crotty博士、斯克里普斯研究所的William R. Schief博士和David Nemazee博士。

生發中心,即淋巴結內的特定區域,是免疫優勢競爭展開的中心舞臺。在B細胞能夠產生中和抗體之前,它們經歷一個競爭性的多步驟過程,從而選擇性地促進產生與HIV或其他的免疫刺激劑結合得最好的抗體的B細胞增殖。B細胞經歷了一個被稱作親和力成熟的特定過程,在這個過程中,它們連續地經歷多輪突變和選擇,最終導致越來越好的抗病毒抗體產生。

3.JCI Insight:新方法更加準確地追蹤新的HIV感染
doi:10.1172/jci.insight.94355

在一項新的研究中,來自美國杜克人類疫苗研究所(Duke Human Vaccine Institute)的研究人員致力于開發一種更準確的方法來測定大量人群中的HIV感染率,這將改善全世界的HIV研究和預防策略。相關研究結果于2017年12月21日在線發表在JCI Insight期刊上,論文標題為“Computational analysis of antibody dynamics identifies recent HIV-1 infection”。

這種新方法更加準確地鑒定出新的HIV感染和長期存在的HIV感染,這是確定公共衛生措施和研究的目標和評估干預措施是否成功地降低HIV傳播的一個重要的特征。

這些研究人員最終鑒定出一種大有希望的四種抗體生物標志物組合。這種新的測定方法需要更長的時間來更加準確地識別出近期的HIV感染,而且具有更少的區分錯誤。

4.PLoS Pathog:人蛋白APOBEC3H阻止HIV前體病毒傳播到人類
doi:10.1371/journal.ppat.1006746
2017年12月HIV研究亮點進展 圖片來自PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1006746。
根據一項新的研究,人體中的一種被稱作APOBEC3H(A3H)的抗病毒蛋白可能抵抗在進化上產生HIV-1的猴免疫缺陷病毒黑猩猩毒株(chimpanzee strains of simian immunodeficiency virus, SIVcpz)的跨物種傳播。2017年12月21日,德國杜塞爾多夫大學的Zeli Zhang和同事們將這一發現發表在PLoS Pathogens期刊上,論文標題為“Stably expressed APOBEC3H forms a barrier for cross-species transmission of simian immunodeficiency virus of chimpanzee to humans”。

這些研究人員發現一種被稱作A3H單體型II的人A3蛋白強烈地抑制SIVcpz。這是因為A3H抵抗SIVcpz產生的蛋白Vif,當然VIf也能夠反擊A3。A3H能夠以不同的形式出現,除A3H單體型II之外的其他A3H形式也表現出類似的抵抗SIVcpz的活性。

利用來自大猩猩基因組計劃(Great Ape Genome Project)的基因組測序數據,這些研究人員也發現人A3H具有比黑猩猩A3H更加多樣性的形式。進一步的實驗表明來自SIVcpz和大猩猩SIV的Vif蛋白能夠降解黑猩猩A3H,但不能夠降解A3H單體型II。

5.PLoS Pathog:利用Jak抑制劑有望清除HIV病毒庫
doi:10.1371/journal.ppat.1006740

根據一項新的研究,一類已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療類風濕性關節炎的抗炎藥物可能能夠“清除”HIV感染者中被這種病毒感染的免疫細胞庫(即HIV病毒庫)。

當培養來自HIV感染者的免疫細胞時,研究人員發現抗炎藥物托法替尼(tofacitinib)和魯索替尼(ruxolitinib)可阻斷被感染的細胞產生HIV,從而將這種病毒傳播給鄰近的細胞,并清除這種病毒庫。相關研究結果于2017年12月21日發表在PLoS Pathogens期刊上,論文標題為“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。

這項新的研究涉及37名HIV感染者,不過這些感染者都通過服用抗逆轉錄病毒藥物對體內的這種病毒進行控制。這些感染者體內的殘留HIV病毒庫大小---HIV整合到基因組中的免疫細胞數量---與這些免疫細胞中的Jak酶活性相關聯。這項研究提示著阻斷Jak酶實際上可能會導致HIV病毒庫枯竭。實驗室實驗證實Jak抑制劑阻止HIV傳播到附近的健康細胞中。

6.J Infect Dis:以毒攻毒清除潛伏的HIV病毒庫
doi:10.1093/infdis/jix639

在一項新的研究中,來自渥太華大學和渥太華醫院的研究人員發現馬拉巴病毒(Maraba virus, MG1)能夠靶向摧毀標準的抗逆轉錄病毒藥物不能夠摧毀的HIV感染細胞。如果這種方法能夠應用于人體中的話,那么它可能有助于治愈HIV感染。相關研究結果于2017年12月8日在線發表在Journal of Infectious Diseases期刊上,論文標題為“The oncolytic virus, MG1, targets and eliminates latently HIV-1-infected cells: implications for an HIV cure”。

渥太華醫院資深科學家、渥太華大學教授Jonathan Angel博士和他的團隊嘗試著利用MG1病毒鑒定出這些HIV潛伏感染的細胞。這種病毒攻擊干擾素通路存在缺陷的癌細胞,從而使得這些癌細胞更容易遭受病毒入侵。Angel博士和他的團隊之前已發現HIV潛伏感染的細胞在這個通路上也存在缺陷。

這些研究人員利用多種HIV潛伏感染的細胞的實驗室模型,發現MG1病毒靶向清除這些感染上HIV的細胞,同時不讓健康的細胞受到傷害。

不過在HIV感染者中,大多數HIV潛伏感染的細胞存在于淋巴結和其他的器官中,僅少量存在于血液中。當這些研究人員將MG1病毒添加到從HIV陽性患者提取出的相關血細胞樣品中時,這種樣品中的HIV DNA水平下降了。這表明這些遭受HIV感染的細胞被清除了。

7.PNAS:新研究使得將HIV拍死在沙灘上成為可能
doi:10.1073/pnas.1712033114

如今,在一項新的研究中,來自美國芝加哥洛約拉大學的研究人員發現了一種協助這種病毒遷移如此之快的蛋白。他們發現如果缺乏這種蛋白,這種病毒就會滯留在細胞質中,在那里,它能夠被細胞的病毒防御系統檢測到。相關研究結果于2017年11月22日在線發表在PNAS期刊上,論文標題為“Bicaudal D2 facilitates the cytoplasmic trafficking and nuclear import of HIV-1 genomes during infection”。

在HIV-1侵入細胞后,它必須穿過細胞質進入細胞核。一旦進入細胞核中,HIV-1就能控制細胞,并進行自我增殖。但是穿過細胞質并不是容易的。細胞質由富含蛋白和線粒體等結構的液體組成。不過,病毒的大小使得它不能夠通過細胞質進行擴散。HIV-1能夠通過被稱作微管的管狀軌道快速地到達細胞核。這種病毒將自身附著到一種被稱作動力蛋白(dynein)的分子馬達上,從而像軌道上的火車一樣沿著微管進行遷移。

Campbell和同事們發現HIV-1登上列車所需的“車票”是一種被稱作bicaudal D2(BICD2)的蛋白。HIV-1結合到BICD2上,從而招募動力蛋白。動力蛋白隨后將HIV-1遷移到細胞核中。

8.J Infect Dis:利用保護性HLA單體型控制HIV-1復制
doi:10.1093/infdis/jix483
2017年12月HIV研究亮點進展 圖片來自Masafumi Takiguchi教授。
在一項新的研究中,日本熊本大學艾滋病研究中心的研究人員之前已發現相比于不攜帶HLA-B*52:01和HLA-C*12:02單體型的患者,攜帶這兩種單體型的患者具有更低的血漿病毒載量(plasma viral load, pVL)和更高的CD4 T細胞計數,而且HLA-B*52:01能夠通過產生HIV-1特異性的細胞毒性T細胞(CTL)來抑制HIV-1復制。然而迄今為止,HLA-C等位基因及其相關的CTL控制HIV-1復制的直接證據仍然是缺乏的。

在之前針對自然殺傷細胞(NK細胞)的一項研究中,這些來自熊本大學的研究人員發現攜帶著HLA-C*12:02和KIR2LD2(為HLA-C*12:02的受體)的HIV-1感染者要比攜帶著其中的一種或者兩者都不攜帶的感染者具有更低的血漿病毒載量。他們指出與HLA-B一樣,HLA-C也在調節HIV-1中發揮著作用。然而,由于這兩個等位基因存在著較強的連鎖性,區分哪種等位基因影響HIV-1復制是很難的。

為了克服這個問題,在一項新的研究中,這些研究人員尋找抗原的特定部分(T細胞表位)以便確定哪種T細胞表位對HLA-C*12:02單體型產生最強的免疫反應。他們在遭受HIV-1感染的攜帶著HLA-C*12:02的日本人群中,鑒定出Nef MY9和Pol IY11是免疫顯性表位,由此表明HLA-C成為HLA-B控制感染者中的HIV-1復制的有力補充。相關研究結果發表在2017年12月12日的Journal of Infectious Diseases期刊上,論文標題為“Control of HIV-1 by an HLA-B*52:01-C*12:02 Protective Haplotype”。

9.Sci Transl Med:爆炸性成果!科學家們發現HIV疫苗或許并不能有效抑制HIV
doi:10.1126/scitranslmed.aan8848

近日,發表在國際雜志Science Translational Medicine上的一篇研究報告中,來自美國和加拿大的研究人員對HIV疫苗的有效性進行了一項隨機的雙盲性研究,結果發現,HIV疫苗或許無法有效抑制HIV,這項研究或能為很多研究團體提供證據來揭示關于開展安慰劑對照研究的重要性。

研究人員就設計了一項研究來檢測HIV疫苗的有效性。首先研究者招募了30名感染HIV的早期患者,這些患者均利用ARTs進行了治療,研究人員將這些參與者分成了兩組,其中14名患者接受疫苗,另外15名患者接受安慰劑治療。

研究人員分別在0、4、12、24、36和48周時給患者進行注射;對于所有患者而言,在56周時停止使用ART藥物,一直持續到72周;在整個研究過程中,研究人員對所有參與者均定期進行病毒載量的檢測,病毒載量的檢測結果能夠反映患者在ARTs藥物治療和/或接受疫苗后機體病毒抑制的情況。

研究人員表示,他們并沒有在接受疫苗治療的任何志愿者機體中觀察到患者治療效果明顯的提高,而且他們很驚訝地發現,接受安慰劑的4名志愿者在某一段時間內體內的病毒載量竟然低于正常水平;研究者指出,這項研究非常重要,因為其表明,如果這項研究不用安慰劑作為對照來進行,那么研究結果或許就會認為HIV疫苗的接種在一定程度上對于抑制患者病情發揮了作用,當然了,這也是后期研究人員開展工作更應該認真學習的。

10.新手段可促進HIV疫苗的開發
新聞來源:Why evolution is the challenge—and the promise—in developing a vaccine against HIV

為了對抗HIV感染,機體需要不斷地更新其免疫系統以趕上病毒本身的變異速率。最近,來自波士頓兒童醫院的研究者們開發出了新的模型,能夠更快更大規模地檢測HIV疫苗的預防效果。

研究者們正在日以繼夜地與HIV不斷復雜化的侵染機制賽跑。HIV相比其它病原體變異的速率更快,一旦感染,將會快速復制已達到巨大的規模,這種快速的復制過程使得病毒有機會產生各種各種的變異,其中很大部分能夠使得病毒難以被免疫系統檢測以及攻擊。

隨著病毒各種亞型種類的不斷累積,HIV研究者們越來越難以開發廣譜的免疫策略,以一勞永逸地對大多數HIV毒株產生預防效果。然而,最近這項研究讓我們感受到了“神奇的子彈”。在很罕見的情形下,感染HIV的患者會產生廣譜性中和抗體,因此,或許同樣可能通過免疫的手段使得正常人也產生抵抗HIV感染的廣譜性中和抗體。

在以往的HIV研究中,研究者們往往使用小鼠作為實驗對象,小鼠相比人類其體內的B細胞數量很少,因此難以產生足量的抗體分子。直到目前為止,小鼠模型也只能產生少量的HIV中和抗體,遠遠不能滿足研究者們的需要,對此,Alt等人開發了新的疫苗檢測系統,能夠極大地加快這一過程。

首先,他們將小鼠胚胎干細胞進行工程化改造,從而改造后的小鼠能夠產生人源化的抗體,之后,通過與其他研究者們合作,他們向小鼠免疫了特殊的HIV抗原分子,使得小鼠能夠產生大量的抗HIV抗體分子,其中一些能夠起到中和毒株的效果。

根據研究者們的說法,這一模型的建立能夠幫助他們以及其他HIV研究者進行疫苗有效性的檢測,并最終促進HIV疫苗的開發。

11.Nat Commun:重磅!阻斷未成熟病毒衣殼產生或有望開發出新型HIV療法
doi:10.1038/s41467-017-01856-y

日前,來自特拉華大學和匹茲堡大學的研究人員通過研究發現了一種特殊“制動器”機制,或能有效干擾HIV轉化成為感染性因子的過程,這種機制能有效抑制病毒表面衣殼蛋白的形成,先關研究刊登于國際雜志Nature Communications上;本文研究結果基于研究人員對生命周期早晚期HIV結構和動態學的詳細研究而得,研究人員能通過實驗方法對病毒的分子運動軌跡進行檢測。

Tatyana Polenova教授表示,研究者們通常習慣于研究病毒的固定結構,但病毒并不是像巖石一樣不動,這項研究中,我們利用核磁共振(NMR)光譜學技術鑒別出了HIV結構中每一個原子所處的位置,以及這些原子是如何進行運動的。諸如HIV等病毒和其組成蛋白、核酸分子從本質上來講都是處于動態變化過程之中,其會發生持續的擴張和收縮,而這些運動就像是呼吸。

研究者發現,一種名為SP1(spacer peptide 1,間隔肽1)的肽類分子會以一種高度運動性的結構存在,并被病毒的蛋白酶所切割;在研究人員模擬過程中,這種肽類就類似于一種吸附在固定螺旋絲帶上的細線,其總會在病毒成熟的最終階段存在,一旦SP1被切割,HIV就會形成保護性的衣殼,同時具有感染性。那么如何有效阻斷該過程呢?研究人員表示,通過感染SP1肽類分子就能有效抑制HIV保護性衣殼的產生。

12.全球每17秒就有1人感染HIV
新聞來源:Five key numbers on AIDS

艾滋病是20世紀80年代科學家們發現的一種難以治療的疾病,本周五是第三十個世界艾滋病日,以下是一些根據聯合國數據給出的和艾滋病相關的幾個關鍵數字。

2016年全球大約有180萬人感染了HIV,相當于每17秒就有1人感染HIV,每天大約是5000人。從2010年開始,成年人中HIV感染率已經開始下降了,即從每年190萬人下降到2016年的170萬人,而三分之二的新發HIV感染者在非洲。兒童中新發感染數明顯下降,從2010年的30萬下降到了2016年的16萬(幾乎一半)。研究人員在非洲孕婦群體中發現了一項關鍵因素,其會接受抗逆轉錄病毒療法來保護后代免受HIV感染。

如今大約有4000萬人攜帶有HIV,聯合國愛滋防治組織去年的統計數字為3670萬人。當然這一數字還將持續增加,然而由于疾病的持續傳播以及發展中國家抗逆轉錄病毒藥物使用率的增加,未來或有望提高HIV陽性患者的生存率。

AIDS相關的死亡率從2005年的190萬人下降到了2016年的100萬人,死亡率下降了幾乎一半。而且目前有2090萬人能夠定期服用有效抑制病毒復制的藥物。據聯合國愛滋防治組織數據顯示,從1981年AIDS開始流行時大約有7610萬人感染,那個時期將近3500萬人發生了死亡。

13.Ann Oncol:肺癌藥物能夠降低肺癌患者的HIV感染
doi:10.1093/annonc/mdx696
2017年12月HIV研究亮點進展
圖片來自WikiCommons, AJC1
在發表在最近一期的《Annals of Oncologytoday》雜志上的一篇文章中,來自巴黎Pitie-Salpetriere醫院的Jean-Philippe Spano教授發現在利用一種叫做“nivolumab”的癌癥藥物治療存在HIV感染的肺癌患者時,發現其體內的HIV儲藏庫數量出現了顯著且穩定的降低現象。

在這項研究中,研究者們給患者進行nivolumab的治療,結果發現其體內的HIV低于檢測下限,而在45天的緩慢上升之后,又再次出現下降的趨勢。同時,患者體內的T細胞活性也在不斷上升。

Spano教授稱:“從這個患者的治療結果來看,HIV儲藏庫能夠得到再次激活,而且CD8 T細胞殺傷HIV的能力也得到了增強,這都進一步降低了HIV儲藏庫的容量。這一結果對HIV患者的治療或許具有潛在的意義,未來也許會成為治療HIV的輔助療法”。

14.Lancet Infect Dis:HIV耐藥性趨勢正在上升
doi:10.1016/S1473-3099(17)30702-8

根據來自UCL的研究者們以及WHO的報告,在患有HIV并且接受抗逆轉錄病毒治療的患者群體中,HIV的耐藥性已經上升到了10%以上。這一結果發表在最近一期的《Lancet Infectious Diseases》雜志上,作者們分析了接受抗逆轉錄病毒治療的患者群體的相關信息,發現其對于主要的藥物“NNRTIs”的耐受性正在表現出越來越強的耐受性。“目前治療HIV的方法已經取得了巨大的進步,全球范圍內有2100萬人已經接受了抗逆轉錄病毒治療。然而,艾滋病之所以一直一來是全世界范圍內的公共健康威脅,其主要原因之一是耐藥性的不斷上升。我們的發現表明,如何處理HIV患者產生的耐藥性是治療HIV感染的主要問題“。該研究的主要作者,來自UCL的Ravindra Gupta教授說道。

在這項研究中,作者對56044名來自于中-低收入國家的HIV感染著數據進行分析,結果顯示,從2001年到2016年,患者藥物耐受性的比例正在不斷上升,其中東非與南非地區最高,亞洲相對最低。

在非洲南部地區,患者對NNRTI的耐受性上升到了11.1%,東非為10.1%,非洲其它地區為7.2%,拉丁美洲地區則為9.2%。此外,該研究還發現在有過接受抗逆轉錄病毒治療先例的患者中更容易出現藥物耐受性病毒變異的情況。(生物谷 Bioon.com)

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