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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之—妊娠劇吐

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實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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2017年12月Cell期刊不得不看的亮點研究

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摘要:年月日生物谷月份即將結束了月份期刊又有哪些亮點研究值得學習呢小編對此進行了整理與各位分享新方法有望鑒定出免疫治療靶標圖片來自在一項新的研究中來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員和他們
2017年12月30日/生物谷BIOON/---12月份即將結束了,12月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢?小編對此進行了整理,與各位分享。

1.Cell:新方法有望鑒定出免疫治療靶標
doi:10.1016/j.cell.2017.11.043
2017年12月Cell期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.11.043。
在一項新的研究中,來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員和他們的同事們開發出一種方法來鑒定出依賴于人體免疫系統的癌癥療法的潛在靶標。相關研究結果于2017年12月21日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes”。論文通信作者是斯坦福大學醫學院分子與細胞生理學教授Christopher Garcia博士。論文第一作者是斯坦福大學醫學院研究生Marvin Gee和博士后研究員Arnold Han博士。

這些靶標是被稱作抗原的分子,這些抗原出現在腫瘤細胞、其他的惡性腫瘤細胞或受損細胞的表面上。抗原是很難鑒定出的,但是在開發癌癥免疫療法中起著至關重要的作用。癌癥免疫療法是訓練宿主自身的免疫系統來尋找和抵抗有害的或發生突變的細胞。盡管癌癥疫苗在很大程度上仍然是未來的事情,但是新的抗原是推動新進展的關鍵。

Garcia和他的同事們開發的這種篩選方法從兩種資源中獲取數據:在結腸癌腫瘤中發現的孤兒T細胞受體;巨大的白細胞抗原序列庫。利用酵母作為一種載體,Garcia團隊掃描了大約4億個這些抗原序列以便尋找所有可能與20種來自結腸癌組織樣品的孤兒受體相匹配的抗原序列。在這20種受體中,有4種受體存在匹配的抗原序列。

在初步的篩選之后,這些研究人員對這四種結合著抗原的受體進行測序,并運行算法,從而最終發現人抗原的正確身份。利用這種技術,他們在這種基于酵母的文庫中,毫無偏差地鑒定出這四種受體結合的兩種人抗原。

2.Cell:重大發現!在體內將促炎性抗體轉化抗炎性抗體
doi:10.1016/j.cell.2017.11.041

在一項新的研究中,來自美國麻省總醫院(MGH)的研究人員發現一種在有機體中構建抗體的方法:在兩種自身免疫疾病動物模型中,將攻擊“自我”組織的自身抗體轉化為抗炎性抗體。相關研究結果于2017年12月21日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease”。

低劑量靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)被用來治療缺乏關鍵抗體的患者,其中用于靜脈注射的免疫球蛋白是由健康供著的抗體制備出的。矛盾的是,高劑量IVIG能夠抑制而不是增強免疫反應,被用來治療炎性疾病和自身免疫疾病。活化的抗體是否激活促炎性或抗炎性反應似乎是由結合到Y形抗體的Fc區域上的特定糖分子(被稱作聚糖)所決定的。在之前的研究中,Anthony團隊和其他人已發現高劑量IVIG的抗炎性作用能夠歸因于一小部分抗體,在它們的Fc區域上結合著一種被稱作唾液酸的聚糖。

鑒于唾液酸結合到Fc區域上需要另一種被稱作半乳糖的聚糖的存在,這些研究人員構建出兩種命名為B4Fc和ST6Fc的酶,它們分別誘導半乳糖和唾液酸結合。盡管在類風濕性關節炎小鼠模型中僅靜脈注射這兩種酶的一種并不會誘導炎癥產生,但是同時注射以B4ST6Fc形式存在的這兩種酶具有類似于高劑量IVIG的抗炎作用。在狼瘡相關腎炎小鼠模型中,注射B4ST6Fc也會降低腎臟損傷。

進一步的實驗發現幾乎沒有證據表明酶注射會影響不參與特定自身免疫疾病的抗體。這些實驗還證實在抗體誘導的炎癥部位中受到活化的血小板提供在酶B4ST6Fc的作用下結合到Fc區域上的唾液酸和半乳糖。

3.Cell:重大進展!開發出新的造血干細胞收集方法
doi:10.1016/j.cell.2017.11.003

在一項新的研究中,來自美國麻省總醫院癌癥中心和哈佛干細胞研究所的研究人員開發出一種收集造血干細胞用于骨髓移植的新方法似乎實現了兩個目標:讓捐獻過程更加便捷,不讓供者感到太多的不快;提供優于現有方法獲得的造血干細胞。相關研究結果于2017年12月7日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Rapid Mobilization Reveals a Highly Engraftable Hematopoietic Stem Cell”。

這些研究人員的初步實驗表明注射GROβ在人類志愿者中是安全的和耐受性良好的,但是對動員造血干細胞的影響并不大。因此,他們嘗試著同時注射GROβ和AMD3100(一種已被批準與G-CSF一起用于增加造血干細胞動員的藥物),結果發現同時注射這兩種藥物快速產生的造血干細胞數量相當于5天的G-CSF注射產生的數量。

除了確定GROβ和AMD3100聯合給藥如此快地產生足夠的造血干細胞的機制之外,這些研究人員發現將這些造血干細胞移植到小鼠模型中,導致它們的骨髓更快重建和免疫細胞群體更快恢復。由這種新方法產生的造血干細胞也表現出類似于胎兒造血干細胞的基因表達模式。胎兒造血干細胞位于肝臟中,而不是位于骨髓中。

4.Cell:重磅!血小板是身體中的細菌清道夫
doi:10.1016/j.cell.2017.11.001
2017年12月Cell期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.11.001。
在德國科學基金會(DFG)資助的合作研究中心SFB 914(重點研究炎癥中的免疫細胞遷移、發育和疾病)主辦下開展的一個項目中,Gärtner、Massberg和同事們近期開發出一種在長時間內追蹤炎性反應部位中的單個血小板的方法。他們的觀察結果揭示出這種細胞類型的一種意料之外的功能。Gärtner說,“它們不僅通過被動地粘附到血管壁上來附著到細菌細胞上,而且它們也能夠主動地遷移。”在炎癥或感染部位,血小板開始主動地探索它們的周圍環境,而且當與外來物(如入侵的細菌)接觸時,它們利用與這種遷移相關的牽引力收集它們,從而形成聚集物,這好比是清道夫清除垃圾那樣。由此形成的血小板-細菌聚集物促進中性粒細胞活化,從而吞噬捕獲的細菌。

迄今為止,血小板的多功能性被忽視的原因很可能在于它們是由巨大的前體細胞(即巨核細胞)經過碎片化而產生的,因而缺乏細胞核。然而,這項新的研究證實它們能夠經歷動態的形態變化和主動遷移。這一發現的意義超過它們在免疫防御中的作用,這是因為它揭示出缺乏細胞核的細胞具有哪些功能。Gärtner說,“這明顯地證實了負責細胞運動的細胞骨架并不依賴于細胞核的存在。”

5.Cell:重大突破!揭示人體GPCR的藥物基因組學
doi:10.1016/j.cell.2017.11.033

每個人都有獨特的DNA序列。如今,來自丹麥哥本哈根大學和英國劍橋大學醫學研究委員會分子生物學實驗室的研究人員試著定量確定就藥物靶向的基因而言,人基因組中的這些差異意味著什么。

在一項新的研究中,這些研究人員研究了人細胞中的某些受體,即G蛋白偶聯受體(GPCR)。這些蛋白受體是最大的一類上市的現代藥物的主要靶標。通過分析現有的數據庫,他們確定了個體中的藥物靶標GPCR發生突變的程度,并研究了這些突變能夠對藥物的治療效果產生哪些影響。相關研究結果于2017年12月14日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets”。

這些研究人員通過使用來自大約有1500名參與者的千人基因工程(1,000 Genomes project)的全基因組測序數據和來自有6萬多名參與者的ExAC(Exome Aggregation Consortium)工程的外顯子組數據來分析人GPCR中的突變。他們隨后利用結構數據來推斷GPCR中的關鍵位點以便揭示哪些突變更有可能改變藥物的治療結果。

Hauser說,“3%的受影響人群是一個平均值。對一些重要的GPCR而言,這個數字更大。比如,作為糖尿病藥物靶標,GLP1受體在69%的人群中發生相關的突變,而作為緩解由化療引起的惡心的藥物的作用靶標,CNR2受體在86%的人群中發生相關的突變。不過,當然,我們并不能知道每個人的基因組,因此這些估計都是基于可用的數據庫作出的。”

6.Cell:挑戰常規!很多癌癥藥物組合的療效源自藥物的獨立作用
doi:10.1016/j.cell.2017.11.009

在一項新的研究中,來自美國哈佛醫學院的研究人員發現很多獲得FDA(即美國食品藥品管理局)批準的癌癥藥物組合的療效并不是由于藥物之間的協同相互作用,而是由于藥物的“兩面下注(bet hedging)”。相關研究結果發表在2017年12月14日的Cell期刊上,論文標題為“Combination Cancer Therapy Can Confer Benefit via Patient-to-Patient Variability without Drug Additivity or Synergy”。

通過對15項臨床試驗的數據進行重新分析,這些研究人員發現與單一藥物治療相比,在藥物組合治療中,每種藥物的獨立作用---指的是一種藥物并不增強另一種藥物的療效---能夠準確地解釋大多數癌癥藥物組合治療中增加的存活期。

這些研究人員說,患者之間的遺傳變異導致不同的藥物反應,而且利用多種藥物治療患者群體會提高患者受益于至少一種藥物治療的可能性。

這些發現不同于當前針對藥物相互作用提出的假設---通常將多種藥物治療獲得的益處歸功于這些藥物之間的協同作用。然而,這些研究人員提醒到,這不應該被解釋為降低了藥物組合治療對患者的價值。相反,他們聲稱在沒有完全理解疾病的情形下,藥物獨立作用代表著一種開發更好的組合治療策略的強有力方法。

7.Cell:新突破!抑制THOR表達有望阻止癌癥產生
doi:10.1016/j.cell.2017.11.040
2017年12月Cell期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Ella Maru Studio公司和Yashar Niknafs。
在一項新的研究中,來自美國密歇根大學綜合癌癥中心的研究人員在研究人基因組中之前未被探究的區域---人基因組中的暗物質,或者說非編碼的DNA序列---時,發現了一個他們稱之為THOR的新基因。相關研究結果發表在2017年12月14日的Cell期刊上,論文標題為“Oncogenic Role of THOR, a Conserved Cancer/Testis Long Non-coding RNA”。

論文通信作者、密歇根大學病理學教授、密歇根大學密歇根轉化病理學中心主任Arul Chinnaiyan博士說,“進化上保守的基因對生物學過程可能是比較重要的。我們發現THOR是一個高度保守的lncRNA的事實是激動人心的。鑒于我們認為它經過進化選擇而具有重要的功能,我們選擇著重關注它。”

事實上,這些研究人員發現這種特定的lncRNA在癌癥產生中發揮著作用。通過基因手段將它敲除能夠阻止腫瘤生長。

這是首次鑒定出和描述THOR。THOR的全稱是睪丸相關的高度保守的致癌性lncRNA(Testis-associated Highly-conserved Oncogenic long non-coding RNA)。

8.Cell:重磅!新研究顛覆對轉錄因子的傳統認知
doi:10.1016/j.cell.2017.11.008

轉錄---將一段DNA轉錄為用于蛋白合成的RNA模板---是幾乎所有細胞過程(包括生長、對刺激物作出反應和繁殖)的基礎。如今,在一項新的研究中,來自美國懷特海德生物醫學研究所的研究人員推翻了我們對轉錄是如何受到控制的和轉錄因子在這個過程中發揮的作用的理解。這種模式轉變取決于一種在基因組結構中發揮著關鍵作用的小分子蛋白,從而讓人們對基因轉錄和表達的控制發生變化如何能夠導致疾病獲得新的見解。相關研究結果于2017年12月7日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops”。 在轉錄過程中,有幾種重要的參與者:轉錄復合物、轉錄因子、啟動子和增強子,它們必須在正確地時間里出現在正確的地方。根據現有的理論,作為蛋白的轉錄因子結合到基因組的增強子區域上并招募轉錄復合物到DNA啟動子區域上,隨后這會啟動基因轉錄。

在當前的這項研究中,Young與論文第一作者Abraham Weintraub和Charles Li一起仔細研究了一種眾所周知的但未得到很好理解的小分子蛋白:Yin Yang 1(YY1)。數百篇科學論文已將YY1功能障礙與病毒感染、癌癥和關節炎等疾病相關聯在一起,但是迄今為止,這些研究對YY1的功能產生了看似相互矛盾的觀察結果。

根據Young和他的同事們的說法,YY1是一種獨特的轉錄因子,同時結合著增強子和啟動子,是細胞存活所必需的,而且在人類和小鼠的幾乎每種細胞類型中發現到。像CTCF一樣,YY1也能夠與自我配對,結合到DNA上,從而形成增強DNA轉錄的環狀結構。

Weintraub說,“YY1廣泛地表達,而且是在多種細胞類型中建立增強子-啟動子環狀結構所必需的。這是它的作用,而不是招募轉錄復合物。當YY1產生的這種環狀結構被移除時,基因不再受到控制,而且受影響的基因的轉錄顯著減少,這能夠導致功能障礙。”

9.Cell:重磅!在哺乳動物體內利用改造的CRISPR/Cas9治療糖尿病、急性腎病和肌肉萎縮癥
doi:10.1016/j.cell.2017.10.025

在一項新的研究中,來自美國沙克生物研究所的研究人員開發出CRISPR/Cas9基因組編輯技術的一種新版本,從而允許他們激活靶基因,同時不會導致DNA斷裂,這就潛在地克服了利用基因編輯技術治療人類疾病的一個重大的障礙。相關研究結果于2017年12月7日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation”。

在初始的CRISPR/Cas9系統中,酶Cas9與指導它靶向到基因組中合適位點上的向導RNA(gRNA)結合在一起,從而在DNA上產生雙鏈斷裂。近期,一些人開始使用Cas9的“死亡”形式(即dCas9):仍然能夠靶向基因組中的特定位點,但是不再切割DNA。相反,dCas9與激活靶基因的轉錄激活結構域(transcriptional activation domain, TAD,起著分子開關的作用)結合在一起。但是由此產生的蛋白---dCas9-TAD---塊頭太大而不適合被包裝到通常用于運送編碼這些蛋白的基因到活體細胞內的腺相關病毒(AAV)載體中。缺乏一種高效的運送系統使得很難在臨床應用中使用這種工具。

為了驗證這種方法,這些研究人員使用了急性腎損傷、1型糖尿病和一種肌肉萎縮癥的小鼠模型。在每種小鼠模型中,他們設計出他們的CRISPR/Cas9系統來增強可能潛在地逆轉疾病癥狀的內源性基因的表達。就急性腎病而言,他們激活兩個已知參與腎臟功能的基因,并觀察到不僅這些基因表達的蛋白水平發生增加,而且這會改善急性腎臟損傷發生之后的腎臟功能。就1型糖尿病而言,他們旨在增強能夠產生β細胞(即一種分泌胰島素的細胞)的基因的活性。這種新方法又一次發揮作用,成功地降低1型糖尿病小鼠模型中的血糖水平。就肌肉萎縮癥而言,他們讓之前已經證實逆轉疾病癥狀的基因表達,包括不能夠很容易地通過傳統的病毒介導的基因療法加以運送的一個特別大的基因。

10.Cell:利用單細胞RNA測序鑒定嗅覺神經元類型
doi:10.1016/j.cell.2017.10.019
2017年12月Cell期刊不得不看的亮點研究
圖片來自Quake Lab。
長期以來,科學家們一直在努力鑒定大腦回路的形成方式,以便他們能夠了解讓存在問題的神經元重新連接起來。如今,在一項新的研究中,美國斯坦福大學的生物學教授Liqun Luo、生物工程與應用物理系教授Stephen Quake及其團隊通過逐個細胞地構建出果蠅嗅覺神經元的詳細基因藍圖,從而在這個方向上邁出了重要的一步。相關研究結果發表在2017年11月16日的Cell期刊上,論文標題為“Classifying Drosophila Olfactory Projection Neuron Subtypes by Single-Cell RNA Sequencing”。

這些研究人員著重研究果蠅大腦嗅覺系統中的細胞。之前的實驗研究已證實果蠅的嗅覺系統是一種簡單的回路,這就使得它成為一種開發新的遺傳技術來探測大腦回路如何相連接的理想測試平臺。果蠅大腦的嗅覺中心有50種類型的中樞神經神經元(central processing neuron),它們長出將這50種類型的感覺神經元連接在一起的絲狀細絲。每對連接在一起的神經元允許果蠅聞出一組氣味,當組合在一起時,果蠅能夠檢測出廚房中無數的水果氣味。

為了觀察這些細胞表達的全部基因,這些研究人員采用一種由Quake開創的方法,從而能夠讓人們對細胞中的所有mRNA進行測序。Quake及其合作者開發出的這種單細胞測序技術已經得到了廣泛的應用,而且也是國際上開發人細胞類型和小鼠細胞類型的綜合圖譜的基礎。但是作為論文第一作者的博士后研究員Hongjie Li和博士生Felix Horns對這種技術進行調整使得它適用于果蠅,這是因為果蠅具有較小的細胞,而且每個細胞具有更少的mRNA。

通過將Quake開發的單細胞RNA測序與Luo對果蠅嗅覺回路的詳細了解相結合,這些研究人員能夠構建出如何將特定的基因/蛋白活性與有機體神經系統中的至少一個組分的生物連接相關聯在一起的首個基因藍圖。(生物谷 Bioon.com)

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