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2017年度巨獻:腸道微生物組重磅級研究TOP20解讀

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摘要:2017年12月31日/生物谷BIOON/---時光總是匆匆而逝,12月份即將結束,2017年也接近尾聲,迎接我們的將是嶄新的2018年,2017年科學家們在腸道微生物組領域依然取得了許多重磅級的研究成果,本文中小編對2017年腸道微生物組領域亮點研究進行盤點,分享給大家!與各位一起學習!1.Nature:開創腸道微生物組研究新時代!新方法鑒定出導致結腸炎的腸道細菌doi:10.1038/natu
2017年12月31日/生物谷BIOON/---時光總是匆匆而逝,12月份即將結束,2017年也接近尾聲,迎接我們的將是嶄新的2018年,2017年科學家們在腸道微生物組領域依然取得了許多重磅級的研究成果,本文中小編對2017年腸道微生物組領域亮點研究進行盤點,分享給大家!與各位一起學習!

1.Nature:開創腸道微生物組研究新時代!新方法鑒定出導致結腸炎的腸道細菌
doi:10.1038/nature25019
2017年度巨獻:腸道微生物組重磅級研究TOP20解讀
圖片來自CC0 Public Domain。
在一項新的研究中,來自美國哈佛醫學院的研究人員清除了微生物研究領域的一個重大的障礙:他們設計出并成功地使用一種方法來梳理腸道細菌與疾病之間的因果關系。他們說,這種被稱作微生物組三角測量(microbial triangulation)的方法可能并不僅僅是推動微生物組和疾病之間的關聯性研究,而且也可能會闡明這兩者之間真正的因果關系。相關研究結果于2017年12月6日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Moving beyond microbiome-wide associations to causal microbe identification”。

這些研究人員首先利用兩組小鼠開展研究。一組小鼠與人腸道微生物組一起進行培育,因而它們攜帶著通常存在于人腸道中的微生物。另一組小鼠攜帶著正常的小鼠腸道微生物組。當他們給這些小鼠注射一種觸發腸道炎癥(即結腸炎)的化合物時,攜帶著人腸道細菌的小鼠免受這種疾病的影響。然而,攜帶著典型的小鼠腸道細菌的小鼠出現了嚴重的癥狀。

接下來,這些研究人員將所有的小鼠放在同一個生活空間里。僅僅短短的一天共同生活就導致它們對這種疾病作出的反應發生顯著的變化。起初抵抗結腸炎的小鼠開始顯示出較為嚴重的癥狀,而易患上結腸炎的小鼠越來越強地抵抗這種疾病的影響,產生的癥狀也比較溫和。這種概念驗證研究表明在共同的生活空間中發生的腸道細菌交換能夠導致這些小鼠應對這種疾病的能力發生變化。

調節疾病的微生物隱藏在每只小鼠中存在的數百種腸道細菌物種中。但是考慮到每組小鼠在它們的腸道中存在著700~1100種細菌物種,科學家們如何能夠鑒定出真正地在結腸炎中發揮重要作用的那種細菌呢?為此,Kasper和Kasper首先分析每組小鼠中的每只小鼠的腸道微生物組成,比較它們在共享相同的生活空間之前和之后的腸道微生物譜。為了鑒定出微生物嫌犯的身份,他們研究了數量稀少或豐富的微生物,并追蹤它們與結腸炎嚴重程度之間的關系。換言之,他們推斷致病性微生物的數量會這種疾病的嚴重程度升高或下降。僅有一種微生物群體符合這種情形---一類被稱作毛螺菌科(Lachnospiraceae)的細菌,即一類通常在人類腸道和其他的哺乳動物腸道中發現的細菌。

為了查明毛螺菌科中的哪種細菌調節對結腸炎作出的反應,這些研究人員分離出一種細菌物種,并將它移植到易患結腸炎的小鼠中。為了進行比較,他們也將來自不同細菌科的細菌物種移植到這些小鼠中。唯一能夠保護這些易患結腸炎小鼠免受這種疾病攻擊的細菌是一種之前從未被描述過的微生物,它是這些研究人員從接受過人糞便移植的小鼠腸道(它們因而具有人腸道微生物組)中分離出的。顯著的是,這種細菌并不存在于具有小鼠腸道微生物組的小鼠中。鑒于它的免疫保護性質,Kasper和Surana將這種新發現的細菌命名為Clostridium immunis。

2.Science:如何對糞便菌群移植進行監管?
doi:10.1126/science.aaq0034

來自美國馬里蘭大學的一小群研究人員在Science期刊上發表了一篇標題為“Improving regulation of microbiota transplants”的政策論壇論文,概述了當前對糞便菌群移植(fecal microbiota transplant, FMT)的監管狀態。在這篇論文中,他們描述這種移植的性質,為何和如何使用它,以及政府試圖監管它的方法。

糞便菌群移植(FMT)指的是將來自一個人(即供者)的糞便樣品轉移到另一個人(即受者)的體內以便希望改善受者的腸道生物群落。FMT既能夠像灌腸劑那樣簡單地將糞便樣品注射到肛門中,也可通過插入一根管子,將糞便樣品更深地注射到體內。隨著人們在接受一輪抗菌劑注射來消滅不需要的感染之后尋求替換必需的腸道細菌,FMT變得越來越普遍。

在某些情形下,FMT成為讓一個人恢復健康的唯一手段---比如,遭受艱難梭菌感染(Clostridium difficile infection, CDI)的患者沒有其他的治療選擇。CDI是在一輪抗生素治療清除了天然的腸道生物群落之后通常會發生的腸道感染,如果不及時治療,它可能是致命的。不幸的是,正如這些研究人員在這篇論文中注意到的是,尋求這種治療的患者能夠遇到意想不到的障礙---如今FMT受到美國藥品食品管理局(FDA)等機構的監管,這是因為捐贈的糞便樣品當前被放置在糞便庫中,而這些糞便庫像血庫那樣必須遵守旨在保證公眾安全的規則。

但是,這些研究人員問道,糞便樣品應當像血液樣品那樣加以處理?一些人認為它們應當像組織樣品那樣加以處理,這將會增加新的監管。還有一些人建議僅作為另一種藥物對它們進行監管。他們指出,最終的結果是這整個行業并沒有得到很好的界定,這對需要這種治療的患者或擔心迄今為止仍不知道的副作用的監管機構來說并不是最佳的。更嚴峻的問題是獲得糞便樣品的簡易性---比如,患者可能僅選擇來自其親屬的一袋糞便。而且如果監管成為障礙的話,并不難以看到一些患者會自行進行處理,這實際上可能會傷害他們自己。

3.Cell:腸道細菌有望延緩衰老,提高動物壽命
doi:10.1016/j.cell.2017.05.036

利用源自腸道細菌的補充物延緩衰老過程可能有朝一日是可行的。來自美國貝勒醫學院和德克薩斯大學休斯頓健康科學中心的研究人員在秀麗隱桿線蟲中鑒定出延長壽命、也延緩腫瘤進展和 β-淀粉樣蛋白堆積的細菌基因和化合物。β-淀粉樣蛋白是一種與阿爾茨海默病相關聯的化合物。相關研究結果發表在2017年6月15日的Cell期刊上,論文標題為“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”。

為了探究單個細菌基因對秀麗隱桿線蟲壽命的影響,Wang與貝勒醫學院分子與人類遺傳學副教授Christophe Herman博士和專門開展細菌遺傳學研究的其他同事們合作開展研究。他們采用了一 種完整的大腸桿菌基因缺失文庫;一組大腸桿菌集合,每種大腸桿菌缺失將近4000個基因中的一個。Wang說,“我們給秀麗隱桿線蟲喂食每種突變細菌,然后研究這些線蟲的壽命。在我們測 試的將近4000個細菌基因中,29個基因當缺失時會增加這些線蟲的壽命。12種突變細菌也會阻止這些線蟲發生腫瘤生長和β-淀粉樣蛋白堆積。”

進一步的實驗表明一些突變細菌通過作用于這些線蟲中的一些已知與衰老相關的過程增加壽命。其他的突變細菌通過過量產生莢膜異多糖酸(colanic acid)增加這些線蟲的壽命。當這些研 究人員給秀麗隱桿線蟲提供純化的莢膜異多糖酸時,這些線蟲也活得更長。莢膜異多糖酸也在實驗室果蠅和在實驗室培養的哺乳動物細胞中表現出類似的影響。

4.Science:腸道微生物決定著食物對腸道的影響
doi:10.1126/science.aag2770

日前,哈佛大學的研究人員報道,除了腸道微生物本身,它們的基因同時還會編碼各種酶,這些酶的存在擴大了腸道微生物可消化物質的“名單”。例如現在研究較多的碳水化合物活性酶, 包括糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等等,可以幫助我們消化復雜的糖類,讓我們的身體不再需要額外進化出能夠降解飲食中各種多糖所需的復雜酶系統。

我們每天吃的食物都需要腸道微生物來處理,從中“提取”營養物質和能量。每個人對食物中成分的轉化和吸收有很大的“個體差異”,這大致是由于腸道微生物及相關酶的不同。

有些人的腸道中有一種產糞甾醇真細菌(Eubacterium coprostanoligenes),它能將膽固醇分解為不能被吸收的糞甾醇,隨著糞便排出體外,糞甾醇的比例能達到50%。這就意味著,腸道內 有產糞甾醇真細菌的人吃下高膽固醇食物后吸收的部分比其他人要少一半。

除此之外,我們熟知的烤肉致癌也和腸道微生物脫不了干系。在烤制過程中,會產生一類統稱為雜環胺的致突變(致癌)物質,它能夠誘導基因突變、DNA斷裂或染色體畸變等。而有研究發現 ,我們腸道中大腸桿菌攜帶的uidA基因可以編碼β-葡萄糖醛酸糖苷酶,這個酶的存在會使雜環胺的毒性提高3倍!而uidA突變后的大腸桿菌則無法產生這種酶,降低了雜環胺致癌的可能性。

5.Science:重大發現!在腸道上皮內,羅伊氏乳桿菌誘導促進耐受性的T細胞產生
doi:10.1126/science.aah5825
2017年度巨獻:腸道微生物組重磅級研究TOP20解讀
圖片來自Martha Sexton/public domain。
免疫細胞在腸道中巡邏,確保隱藏在我們吃的食物中的有害細菌不會入侵人體。能夠觸發炎癥的免疫細胞與促進免疫耐受性的免疫細胞處于平衡,從而在不會讓敏感組織遭受損傷的情形下保 護人體。當這種平衡過于偏向炎癥時,炎癥性腸病就會產生。

如今,在一項新的研究中,來自美國華盛頓大學醫學院和普林斯頓大學的研究人員在腸道中攜帶一種特定細菌的小鼠體內發現一類促進耐受性的免疫細胞。再者,這種細菌需要色氨酸來觸發 這些免疫細胞的出現。相關研究結果于2017年8月3日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+CD8αα+ T cells”。

這些研究人員發現當小鼠從一出生就在無菌環境下生活時,因缺乏腸道微生物組,它們不會產生這類促進耐受性的免疫細胞。當將羅伊氏乳桿菌引入到這些無菌小鼠的體內時,這些免疫細胞 就產生了。

為了理解羅伊氏乳桿菌如何影響免疫系統,這些研究人員在液體中培養羅伊氏乳桿菌,隨后將少量的這種含不含細菌的液體轉移到從小鼠體內分離出的未成熟的免疫細胞,即CD4+ T細胞。這 些未成熟的免疫細胞通過下調轉錄因子ThPOK變成促進耐受性的免疫細胞,即CD4+CD8αα+雙陽性上皮內T細胞(CD4+CD8αα+ double-positive intraepithelial T lymphocytes, 簡稱DP IEL),并且這些DP IEL細胞具有調節功能。當從這種液體中純化出活性組分時,他們證實它是色氨酸代謝的一種副產物,即3-吲哚乙酸。

當這些研究人員將小鼠食物中的色氨酸數量增加一倍時,DP IEL細胞的數量增加大約50%。當色氨酸水平下降一半時,DP IEL細胞的數量也下降一半。

6.Science:揭示膳食纖維如何有助腸道保持健康
doi:10.1126/science.aam9949; doi:10.1126/science.aao2202

在一項新的研究中,來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員發現腸道細菌消化膳食纖維產生的副產物如何作為合適的燃料協助腸道細胞維持腸道健康。

這項研究是比較重要的,這是因為它鑒定出一種讓腸道菌群再次恢復平衡的潛在治療靶標,同時讓人們更進一步了解腸道菌群和膳食纖維之間的復雜相互作用。相關研究結果發表在2017年8月 11日的Science期刊上,論文標題為“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在發表在同期Science期刊上的一篇標題為“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的觀點類型(Perspectives)論文將腸道細菌描述為體內抵抗潛在傳染因子(如沙門氏菌)的防御系統中的“搭檔”。

腸道細菌代謝可消化的膳食纖維,產生短鏈脂肪酸,這就指示大腸道內壁上的細胞最大化消耗氧氣,因而限制擴散到腸腔(腸道內與被消化的食物直接接觸的開放空間)中的氧氣數量。

論文第一作者、加州大學戴維斯分校醫學院醫學微生物與免疫學助理教授Mariana X. Byndloss說,“令人關注的是,能夠降解膳食纖維的有益腸道細菌不能在富含氧氣中的環境中存活下來, 這意味著我們的腸道菌群和腸道細胞一道形成一種維持腸道健康的良性循環。”

這項新的研究鑒定出宿主受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg)是負責維持這種保護循環的調節物。

7.Nature:腸道菌群分泌藥物分子可調節腸道與免疫系統健康
doi:10.1038/nature24661

根據最近發表在《Nature》雜志上的一篇文章,作者通過阻斷生孢梭菌降解色氨酸的功能,發現小鼠血液中一種特定的分子的水平受到了影響。進一步,作者發現小鼠的免疫系統以及腸道的 穩態發生了顯著變化。

作者發現產包梭菌能夠降解色氨酸產生IPA。他們總共鑒定出了12種出現在這一過程中的分子,其中9中在血液中有積累,而其中僅僅有三種是由細菌分泌的。進一步,作者發現了產包梭菌進 行色氨酸代謝活動的必須基因,fldC。

之后,作者給無菌小鼠接種野生型或IPA缺陷突變體的產胞梭菌。結果顯示,野生型細菌定植能夠導致小鼠血液中IPA的濃度上升到80uM,而突變體細菌定植則檢測不到任何細菌。最后,作者 發現IPA濃度的下降會導致免疫細胞數量的上升,包括中性粒細胞、單核細胞、記憶T細胞等等。此外作者發現突變體細菌定植會導致小鼠產生腸道炎癥反應。

8.Science:震驚!腸道細菌影響免疫療法抵抗上皮性腫瘤的效果
doi:10.1126/science.aan3706
2017年度巨獻:腸道微生物組重磅級研究TOP20解讀

在一項新的研究中,來自法國的一個研究團隊分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌等多種上皮性腫瘤的患者,其中有69名患者在免疫治療開始之前或剛開始時,接受了抗生素治療 。他們發現這些接受抗生素治療的患者對這種免疫治療藥物產生原發耐藥性,很快就出現癌癥復發,而且具有更短的存活期。這就說明抗生素治療極大地影響免疫治療的效果:抗生素抑制這種免疫治療藥物給晚期癌癥患者帶來的臨床益處,而且這種原發性耐藥是由于異常的腸道微生物組組成導致的。相關研究結果于2017年11月2日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。

為了尋找其中的因果機制,這些研究人員對這種免疫療法作出反應的癌癥患者和未作出反應的癌癥患者的腸道微生物組進行比較。他們發現一種被稱作Akkermansia muciniphila的有益細菌的 相對豐度與癌癥患者對這種免疫療法作出的臨床反應相關聯。在此之前,人們已發現這種細菌具有預防肥胖和糖尿病的作用。在這項新的研究中,他們發現它能夠增強這種免疫療法的效果。

隨后,這些研究人員將來自對這種免疫療法作出反應的癌癥患者和未作出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植到無菌的或者接受抗生素治療的小鼠體內,發現那些接受來自對這種免疫療法作 出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠對這種免疫療法作出的反應得到更好的改善。此外,那些接受未作出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠口服這種有益細菌補充劑后也能 夠通過將CCR9+CXCR3+CD4+ T細胞招募到腫瘤床中,以一種依賴于IL-12的方式恢復對這種免疫療法作出的反應。這些結果再次表明腸道微生物組調節著癌癥免疫療法的效果。

9.Science:震驚!腸道細菌調節黑色素瘤對免疫療法作出的反應
doi:10.1126/science.aan4236

在一項新的研究中,來自美國德州大學MD安德森癌癥中心的研究人員報道生活在人腸道中的細菌能夠如何影響癌癥對免疫療法作出的反應,這為改進治療的研究開辟新的途徑。相關研究結果 于2017年11月2日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通過分析轉移性黑色素瘤患者的 糞便樣品來評估這些患者的腸道微生物組,這些研究人員發現如果這些患者含有更加多樣化的腸道細菌群體或者大量的某些細菌,那么他們接受抗PD1免疫檢查點阻斷治療后能夠在更長的時間 內控制他們的疾病。

免疫檢查點阻斷藥物會激活人體自身的免疫系統來攻擊癌細胞,從而讓大約25%的轉移性黑色素瘤患者受益,但是這些免疫治療反應并不總是持久的。為了評估腸道微生物組的影響,Wargo和 同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子(buccal swab),其中口腔拭子是來自臉頰內的組織樣品,而抗PD1免疫治療阻斷T細胞表面上的對免疫系統起著抑制作用的PD1 蛋白。他們開展16S rRNA測序和全基因組測序來確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力。

結果表明對抗PD1免疫治療作出反應的患者(腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平)具有更多的T細胞進入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細胞的循環T細胞。那些具有更高擬 桿菌水平的患者具有更高水平的循環調節性T細胞、髓源抑制性細胞(myeloid derived suppressor cells)和減弱的細胞因子反應,從而抑制抗腫瘤免疫反應。

最后,這些研究人員通過糞便微生物組移植(fecal microbiome transplant, FMT)將來自對抗PD1免疫治療作出反應的患者和不作出反應的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。那些接 受來自作出反應的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長和更高水平的有益T細胞和更低水平的免疫抑制性細胞。當接受免疫檢查點阻斷治療時,它們也具有更好的治療結果 。

10.Cell:揭示腸道微生物組與自身免疫疾病存在關聯
doi:10.1016/j.cell.2017.09.022

如今,在一項新的研究中,Santamaria和卡明醫學院的Kathy McCoy博士及其團隊揭示出腸道微生物組中的一種調節促炎性細胞和抗炎性細胞的新機制。McCoy說,“我們發現由被稱作擬桿菌(Bacteroides)的腸道細菌表達的一種蛋白快速地招募白細胞來殺死一種導致炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的免疫系統細胞,從而阻止IBD發生。我們認為這種機制可能有助阻止大多數人患上IBD。”

然而,這種被稱作整合酶(integrase)的蛋白招募白細胞的方法有一個缺點。Santamaria說,“在一些人中,這些白細胞對導致IBD的細菌的存在作出過度反應。導致IBD等問題的原因不是這些細菌本身,而是這種蛋白觸發免疫系統產生的嚴重反應。這些相同的過度活化的白細胞也是導致糖尿病等其他的自身免疫疾病的細胞。這一發現證實了腸道微生物組對免疫系統的影響,并發現了腸道微生物組變化能夠增加自身免疫疾病風險的新機制。盡管我們專門研究IBD,但是腸道中的多種蛋白可能通過類似的機制促進其他的自身免疫疾病產生。”

11.Nature:重大突破!利用定量微生物組譜計算你的健康
doi:10.1038/nature24460

量的代謝疾病和炎性疾病與腸道微生物組的組成和代謝潛力發生變化相關聯。到目前為止,基于測序的腸道菌群研究已從微生物組組成的比例變化角度描述了這些腸道菌群失調(dysbiotic)狀態。然而,在一項新的研究中,比利時魯汶大學的Jeroen Raes教授和他的團隊發現,當涉及腸道細菌含量及其與健康的關系時,不僅腸道細菌的比例比較重要,而且它們的數量也比較重要。他們還證實他們開發出的一種新方法能夠快速地和準確地確定糞便樣品中的細菌載量。相關研究結果于2017年11月15日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load”。

Raes教授說,“我們開發出的這種方法是對糞便樣品中的細菌細胞平行開展微生物組測序和流式細胞計數。這兩種工作流程的結合使我們能夠產生真實的以每克樣品中含有的細菌細胞數量而不是它們所占的比例進行表達的定量微生物組譜(Quantitative Microbiome Profiling)。”

Raes教授說,“到目前為止,比例分析方法一直是微生物組研究的標準方法。然而,如果缺乏定量數據,比例數據不能夠告訴你一種特定的細菌在特定條件下是否真正地變得更加豐富。比例增加可能也只是提示著這種感興趣的細菌物種僅是維持它的初始水平,而所有其他分類學中的細菌都在下降。這就使得將微生物組數據與定量健康參數相關聯在一起并推斷疾病機制比較困難。通過定量微生物組譜,我們朝解決這個問題的目標又接近了一步。”

12.Nature:腸道有益細菌可阻止高鹽飲食誘導的高血壓
doi:10.1038/nature24628
2017年度巨獻:腸道微生物組重磅級研究TOP20解讀
在一項新的研究中,來自美國麻省理工學院、德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心和弗里德里希-亞歷山大大學的研究人員在小鼠和人類中發現高鹽飲食會降低某種有益細菌的數量。結果就是被稱作Th-17的促炎性免疫細胞的數量增加了。相關研究結果于2017年11月15日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease”。論文通信作者為麻省理工學院微生物組信息學與治療學中心主任Eric Alm教授和馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的Dominik Muller。

在這項新的研究中,這些研究人員組成一個研究團隊旨在確定高鹽飲食如何影響腸道微生物組,以及腸道微生物組發生的變化是否可能與這種飲食對健康的有害影響存在關聯。相比于給小鼠喂食的正常飲食(含0.5%的食鹽),這些研究人員給小鼠喂食高鹽飲食(含4%的食鹽)兩周的時間。他們發現這種飲食導致一種被稱作鼠乳桿菌(Lactobacillus murinus)的有益細菌數量下降。這些小鼠也具有更多的Th-17細胞數量,而且它們的血壓增加了。當給具有高血壓的小鼠服用含有鼠乳桿菌的益生菌時,它們的Th17細胞數量下降了,而且它們的高血壓也下降了。

通過研究12名人類受試者,這些研究人員發現在兩周的時間里,往這些受試者的飲食中每天添加6mg食鹽也會改變腸道細菌的組成。乳酸桿菌的數量下降了,而且這些受試者的血壓和Th-17細胞數量上升了。

13.Nature:揭秘地球微生物組計劃
doi:10.1038/nature24621

地球微生物組計劃(Earth Microbiome Project)的目標是盡可能多地對地球微生物群落進行取樣,以便促進人們對微生物及其與包括植物、動物和人類在內的環境之間的關系的理解。這一任務需要來自世界各地的科學家的幫助。到目前為止,這一計劃已覆蓋了從北極到南極的七大洲和43個國家,而且有超過500名研究人員為樣品和數據收集作出了貢獻。這一計劃的成員正在使用這種信息作為大約100項研究的一部分,其中一半的研究已在同行評審的期刊上發表。

地球微生物組計劃的成員通過對16S rRNA基因進行測序,分析了不同環境、地理位置和化學反應中的細菌多樣性。16S rRNA基因是細菌和古生菌的特異性遺傳標記,可作為“條形碼”鑒定出不同類型的細菌,從而允許研究人員在來自全世界的樣品中追蹤它們。這一計劃的研究人員也利用一種新的方法消除這些數據中的測序錯誤,使他們能夠更加準確地了解這些微生物組中獨特序列的數量。

在第一次公布的數據中,地球微生物組計劃的研究人員鑒定出大約30萬個獨特的微生物16S rRNA序列,其中將近90%在現有的數據庫中找不到精確匹配的序列。

14.Cell:來自野生小鼠的腸道細菌可改善實驗室小鼠的健康
doi:10.1016/j.cell.2017.09.016

在一項新的研究中,研究人員報道接受野生小鼠腸道細菌移植的實驗室小鼠要比擁有它們自己的腸道細菌的實驗室小鼠能夠顯著更好地在致命性的流感病毒感染中存活下來和抵抗結直腸癌。相關研究結果于2017年10月19日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Wild Mouse Gut Microbiota Promotes Host Fitness and Improves Disease Resistance”。論文通信作者為美國國家糖尿病、消化道疾病與腎臟疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK)肝臟疾病室免疫科主任Barbara Rehermann博士和NIDDK博士后研究員Stephan Rosshart博士。

這些研究人員嘗試著讓實驗室小鼠恢復它們失去的東西:天然地共同進化的野生小鼠腸道菌群。他們在馬里蘭州和哥倫比亞特區的8個地方捕獲到800多只野生小鼠,從中找到健康的合適的候選對象用于提供它們的腸道菌群。

他們隨后將野生小鼠(Mus musculus domesticus)和從多種來源獲得的一種常見的實驗室小鼠品種C57BL/6的腸道微生物組(即腸道菌群的宏基因組)進行測試和比較。他們證實C57BL/6小鼠具有與野生小鼠顯著不同的腸道微生物組。

這些研究人員隨后將野生小鼠的腸道菌群移植到懷孕的無菌的C57BL/6小鼠中。這些無菌的小鼠是在無菌的環境下長大的,沒有它們自己的微生物組。為了對比,他們也將來自正常培養的C57BL/6小鼠的腸道菌群移植到作為對照組的一組懷孕的無菌的C57BL/6小鼠中。四代之后,這些小鼠仍然要么攜帶著野生小鼠的腸道微生物組,要么攜帶著從它們的母鼠祖先中遺傳下來的實驗室小鼠腸道微生物組。

當接觸高劑量的流感病毒時,92%的攜帶著野生小鼠腸道微生物組的實驗室小鼠存活下來,然而,在對照組中,僅17%的實驗室小鼠存活下來。在其他的實驗中,攜帶著野生小鼠腸道微生物組的實驗室小鼠在患上誘導的結直腸瘤時具有更好的治療結果,然而,作為對照組的實驗室小鼠具有更多的腫瘤負荷和更加嚴重的疾病。野生小鼠腸道菌群的有益效果與這兩種小鼠模型中的炎癥減少相關聯。

15.Nature:揭秘腸道菌群與人類細胞對話機制 有望幫助開發多種人類疾病的新型療法
doi:10.1038/nature23874

我們與居住在體內數以萬億計的微生物菌群之間有一種奇妙的共生關系,彼此之間互相幫助,這些微生物菌群甚至會說同一種語言,近日,一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中,來自洛克菲勒大學及西奈山伊坎醫學院的研究人員通過研究發現了一些特殊的共性,或能幫助科學家們對腸道菌群進行改造來幫助開發治療人類多種疾病的新型療法。

研究人員開發的方法涉及配體的鎖鑰關系,配體能夠與人類細胞表面的細胞膜上的受體進行結合來產生特殊的生物學效應,在這種情況下,由細菌產生的特殊分子就能夠模擬人類的配體,同一系列名為GPCRs的受體分子進行結合(GPCRs:G蛋白偶聯受體)。很多GPCRs與多種機體代謝疾病的發生直接相關,同時其也是很多藥物療法的常用靶點,通常GPCRs存在于胃腸道中,當然胃腸道中也是腸道菌群的棲息地,研究者認為,如果你想要和細菌對話,那么胃腸道就是絕佳的地方。

這項研究中,研究者Cohen及其同事對腸道菌群進行工程化操作使其產生特殊配體N-酰胺,這種配體能夠同名為GPR119的特殊人類受體分子結合,GPR119主要參與人類機體中葡萄糖和食欲的調節,此前研究者也發現該受體能夠作為治療糖尿病和肥胖的特殊靶點分子。研究者表示,他們所開發的細菌配體幾乎同人類配體結構完全相同。

16.Science:神奇!吃季節性的食物,腸道微生物也會季節性變化!
doi:10.1126/science.aan4834
2017年度巨獻:腸道微生物組重磅級研究TOP20解讀

根據一項對一個目前尚存的狩獵采集者群體的研究,我們腸道里的微生物會隨季節發生變化。來自非盈利項目Human Food Project的Jeff Leach 正在著手研究微生物在人類健康中的角色,他的團隊花費了超過一年的時間從350個住在坦桑尼亞的哈扎人(Hadza)處收集糞便樣品。他們發現,哈扎人的腸道微生物多樣性比西方世界居民多30%。事實上,哈扎人的腸道菌群多樣性程度,跟過去所報道的擁有世界上最豐富的微生物多樣性的委內瑞拉亞諾瑪米人(Yanomami)相近。

這兩個群體的腸道微生物多樣性并不足為奇,因為他們幾乎從未攝入過抗生素和加工食品。但是Leach的團隊仍然發現了哈扎人的腸道微生物是呈季節性變化的,以年為周期循環改變。多樣性的峰值在旱季,也就是當普氏菌屬變得特別豐富的時候。另外,表現出最大年度波動的細菌往往不存在于在西方生活方式的人的腸道中。

這些腸道微生物的年度變化可能是由于哈扎人的飲食的周期性變換。在坦桑尼亞的旱季,哈扎人食用很多肉類和塊莖類蔬菜,以及猴面包樹的果實,但是在雨季,他們會食用更多的蜂蜜和漿果。普氏菌特別善于分解植物組織,因此在旱季顯得特別有用。

17.Nature:接種有益腸道細菌可預防新生兒敗血癥
doi:10.1038/nature23480

根據一項新的臨床試驗的結果,簡單的合生素(synbiotic, 也譯作合生元)---作為一種益生菌(probiotic)的植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)與益菌素(prebiotic)果寡糖(fructooligosaccharide)的組合使用---在新生兒中能夠有助預防有時是致命性的敗血癥和降低下呼吸道感染。相關研究結果發表在2017年8月24日那期Nature期刊上,論文標題為“A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India”

美國內布拉斯加大學的Pinaki Panigrahi教授和他的同事們治療了印度奧里薩邦村莊的4556名足月新生兒,在這些村莊里,存在著較高的嬰兒死亡率和傳染病發生率。他們發現這種合生素組合使用(每次治療僅花費1美元)降低新生兒敗血癥和死亡40%:在安慰劑組中,發生率為9%,而在接受這種合生素實驗性治療的新生兒組中,這一數字為5.4%。

18.Science:腸道細菌與膳食類黃酮聯手抵抗流感病毒感染造成的肺部損傷
doi:10.1126/science.aam5336

生活在腸道中的細菌不只是會消化食物。它們也對免疫系統產生深遠的影響。如今在一項新的研究中,來自美國華盛頓大學醫學院和俄羅斯圣彼得堡國立信息技術大學的研究人員證實一種特定的腸道細菌能夠阻止小鼠遭受嚴重的流感病毒感染,而且可能是通過降解在黑茶、紅酒和藍莓等食物中經常發現的天然化合物---類黃酮(flavonoids)---來實現的。這項研究也表明當在流感病毒感染之前這種相互作用發生時,這種策略可有效地抑制這種感染導致的嚴重損傷。它也可能有助解釋人體對流感病毒感染作出的免疫反應存在著廣泛的差異。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上,論文標題為“The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon”。

作為這項研究的一部分,Stappenbeck和Steed對人腸道細菌進行篩選以便尋找一種能夠代謝類黃酮的腸道細菌。這些研究人員鑒定出這樣的一種腸道細菌,他們猜測它可能抵抗流感病毒感染導致的損傷。這種被稱作Clostridium orbiscindens的腸道細菌降解類黃酮,從而產生一種增強干擾素信號的代謝物。

Steed說,“這種代謝物被稱作脫氨基酪氨酸(desaminotyrosine, DAT)。我們給小鼠喂食DAT,隨后利用流感病毒感染它們。相比于未接受DAT處理的小鼠而言,這些小鼠經歷更少的肺部損傷。”

19.Science:重磅!發現腸道細胞抵抗細菌感染的后備免疫防御通路
doi:10.1126/science.aal4677
2017年度巨獻:腸道微生物組重磅級研究TOP20解讀
圖片來自Nephron/Wikipedia。
如今,在一項新的研究中,來自美國德州大學西南醫學中心、麻省總醫院和布羅德研究所的研究人員在小鼠中發現一種后備的抗病原體系統利用細胞中的自噬復合體運送蛋白武器到前線(即細胞表面)來抵抗細菌攻擊。相關研究結果于2017年7月27日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Paneth cells secrete lysozyme via secretory autophagy during bacterial infection of the intestine”。論文通信作者為德州大學西南醫學中心免疫學系主任、霍華德-休斯醫學研究所研究員Lora Hooper博士。

經典的自噬是細胞用來降解和循環使用不需要組分的一種細胞循環系統。盡管這項研究中觀察到的這種后備防御系統并不是經典自噬通路的一部分,但是它似乎使用了自噬復合體的一些組分。Hooper說,“在第一道防線失敗之后,這種替代通路利用經典的自噬復合體運送抗菌蛋白武器到腸道細胞表面上。”

為了研究這種后備防御系統,這些研究人員使用了麻省總醫院合作者們通過基因改造而具有在很多克羅恩病患者觀察到的基因突變的小鼠,隨后讓它們接觸沙門氏菌(一種食源性致病菌)。

Hooper說,“當來自正常的野生型小鼠的腸道細胞遇到沙門氏菌時,它們的抗菌蛋白武器通過這種迂回的或者說后備的通路進行運送,成功地到達細胞表面上的防線。在攜帶這種克羅恩病突變的小鼠體內,這種迂回通路受到阻斷,不能夠殺死細菌。與我們的發現相一致的是,我們的合作者們發現當接觸另一種食源性致病菌時,這些小鼠病得更重。”

20.Cell:利用基因剪刀操縱腸道微生物組的基因活性
doi:10.1016/j.cell.2017.03.045

如今,在一項新的研究中,來自美國耶魯大學醫學院的研究人員開發出新的方法來調節活的小鼠腸道內大量腸道細菌中的基因活性。這是理解腸道微生物組在健康和疾病中發揮的影響的一個關鍵的步驟。相關研究結果發表在2017年4月20日的Cell期刊上,論文標題為“Engineered Regulatory Systems Modulate Gene Expression of Human Commensals in the Gut”。

論文第一作者Bentley Lim與Goodman實驗室的Michael Zimmermann和Natasha Barry一起設計出一種“二聚體開關”來控制擬桿菌中的基因表達。擬桿菌是在人腸道中發現的一類最為常見的細菌。作為對在小鼠體內或它們的飲食中未發現的一種人工化學物作出的反應,這種開關能夠增加、降低或關閉基因表達。通過簡單地加入這種化學物到小鼠的飲用水中,或者移除飲用水中的這種化學物,他們能夠精準地實時追蹤改變活的小鼠的腸道微生物組中的基因活性的影響。

腸道細菌在尋找食物時會將腸道壁上的糖脫落下來。這些研究人員利用這些工具理解病原菌如何吃這些脫落下來的糖。通過控制這種行為的時間和強度,他們能夠測量這些吃剩的食物在多長時間可供病原菌獲得。他們說,這些發現有助解釋抗生素如何違反直覺地為病原菌增加這些佳肴的數量,并且可能有朝一日有助人們開發出更加有效的傳染病療法。(生物谷 Bioon.com)

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