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2017年11月Cell期刊不得不看的亮點研究

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摘要:2017年11月30日/生物谷BIOON/---11月份即將結束了,11月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢?小編對此進行了整理,與各位分享。1.Cell:重磅!新研究使得產生全身免疫防御成為可能doi:10.1016/j.cell.2017.08.024在接下來的幾個月中,數百萬人將接種疫苗以便能夠阻止流感病毒感染,以及隨之而來的發燒、疼痛和鼻塞。但是,一次疫苗注射如何引發一種從頭到腳保護
2017年11月30日/生物谷BIOON/---11月份即將結束了,11月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢?小編對此進行了整理,與各位分享。

1.Cell:重磅!新研究使得產生全身免疫防御成為可能
doi:10.1016/j.cell.2017.08.024

在接下來的幾個月中,數百萬人將接種疫苗以便能夠阻止流感病毒感染,以及隨之而來的發燒、疼痛和鼻塞。但是,一次疫苗注射如何引發一種從頭到腳保護人體的免疫反應?如今,美國哈佛大學文理學院系統生物學中心的Nicolas Chevrier說,答案部分上在于疫苗接種幾小時內,一種抗病毒信號在全身擴散從而讓記憶T細胞駐留在多種組織中。相關研究結果近期發表在Cell期刊上,論文標題為“Organism-Level Analysis of Vaccination Reveals Networks of Protection across Tissues”。
2017年11月Cell期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.08.024。
為了找到答案,Chevrier和同事們尋求兩種牛痘病毒(Vaccinia virus)---一種是致命性的牛痘病毒毒株,另一種是用于制備疫苗的的滅活的牛痘病毒毒株---的幫助。

他說,“為了驗證我們的想法,我們想要比較單獨接種疫苗、單獨感染和接收疫苗接種的個人遭受感染時觸發的多種類型的免疫反應。利用這種比較方法,我們可以詢問:當在皮膚上接種疫苗時,這種免疫反應是保持在局部還是在變成全身性的?如果是全身性的話,它會擴散多遠和多快?這是關于免疫系統在全身水平上的內部工作機制的基礎問題。”

Chevrier說,“我們很高興地看到我們的方法奏效了。我們能夠在全身范圍內首次觀察和追蹤免疫過程。基于這些發現,我們發現了兩種新的對宿主至關重要的免疫保護機制。首先,我們發現在疫苗接種幾小時內,一種被稱作I型干擾素的抗病毒分子在全身出現了,這就好似身體的免疫防御為了贏得這場戰斗,正在期待它的病毒對手的下一步行動。”

Chevrier說,“在我們的測試中,這種病毒感染是通過肺部進行的,并且非常快地擴散到肝臟和脾臟。但是,通過疫苗接種觸發的免疫防御非常高效地阻止存在在那里的病毒。我們發現記憶T細胞在接受指令后駐留在這些組織中,并且準備抵抗潛在的再次感染。”

2.Cell:揭示腸道微生物組與自身免疫疾病存在關聯
doi:10.1016/j.cell.2017.09.022

如今,在一項新的研究中,Santamaria和卡明醫學院的Kathy McCoy博士及其團隊揭示出腸道微生物組中的一種調節促炎性細胞和抗炎性細胞的新機制。McCoy說,“我們發現由被稱作擬桿菌(Bacteroides)的腸道細菌表達的一種蛋白快速地招募白細胞來殺死一種導致炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的免疫系統細胞,從而阻止IBD發生。我們認為這種機制可能有助阻止大多數人患上IBD。”

然而,這種被稱作整合酶(integrase)的蛋白招募白細胞的方法有一個缺點。Santamaria說,“在一些人中,這些白細胞對導致IBD的細菌的存在作出過度反應。導致IBD等問題的原因不是這些細菌本身,而是這種蛋白觸發免疫系統產生的嚴重反應。這些相同的過度活化的白細胞也是導致糖尿病等其他的自身免疫疾病的細胞。這一發現證實了腸道微生物組對免疫系統的影響,并發現了腸道微生物組變化能夠增加自身免疫疾病風險的新機制。盡管我們專門研究IBD,但是腸道中的多種蛋白可能通過類似的機制促進其他的自身免疫疾病產生。”

3.Cell:新方法能夠直接和快速地破壞任何細胞中的任何蛋白
doi:10.1016/j.cell.2017.10.033

如今,在一項新的研究中,來自英國和德國的研究人員開發出一種被稱作Trim-Away的新方法。這種方法使得直接地和快速地從任何一種類型的細胞中清除一種蛋白成為可能。鑒于Trim-Away能夠區分一種蛋白的不同變體,它也為治療疾病開辟了新的途徑。相關研究結果于2017年11月16日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins”。
2017年11月Cell期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.10.033。
這種新技術的核心是一種被稱作Trim21的蛋白,該蛋白是英國醫學研究理事會分子生物學實驗室的Leo James團隊之前發現的。Trim21識別進入到細胞中的附著到病毒上的抗體。它結合到這些抗體上,將這種抗體-病毒復合物標記為“垃圾”,并將其送到細胞的“垃圾卸槽”,即蛋白酶體。Schuh意識到Trim21的這種能力可能有助她克服她在研究中遇到了一個問題:已經證實通過基因組編輯或RNAi清除卵細胞中的特定蛋白是非常困難的,這是因為這種細胞中的很多蛋白是非常長壽的。Schuh如今想要將Trim21作為一種分子工具:她與Clift一起將靶向一種特定細胞蛋白而不是靶向病毒的抗體導入到卵細胞中。Trim21識別這種抗體,并將這種抗體結合的細胞蛋白運送到蛋白酶體中使其遭受降解。在幾分鐘內,這種細胞蛋白從細胞中消失。利用Trim21靶向感興趣的蛋白是Trim-Away的核心原則。Schuh總結道,“從根本上來說,大自然的工具箱為我們提供了我們需要的所有組分。訣竅就是選擇合適的組分,并將它們組合到為我們的目的而工作的一種系統中。”

困難在于很多細胞類型并沒有足夠數量的Trim21來處理移除所有抗體結合的細胞蛋白的任務。這些研究人員通過將額外的Trim21和這種抗體一起運送到細胞中來克服這個問題。小量的“電擊”會讓細胞攝取它們。James說,“當我們在十年前首次將Trim21鑒定為一種抗體受體,并隨后證實它非常高效地破壞病毒蛋白時,我們已意識到如果它經調整后靶向細胞蛋白,那么它可能是一種強大的工具。然而,這些結果甚至比我們想象中的更加顯著。”Trim-Away也適用于長壽蛋白和原代細胞。原代細胞是從組織中取得的細胞。

4.Cell:新技術允許更加精確地開展多重基因組編輯
doi:10.1016/j.cell.2017.10.034

在一項新的研究中,來自美國耶魯大學的研究人員構建出一種更加精確的和高效的技術來對活的有機體的基因組進行編輯。這種新的方法會消除基因組編輯技術的一些缺點,這能夠讓科學家們插入或清除DNA中的基因。這一成果正在引發醫學和生物技術變革。相關研究結果于2017年11月16日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Precise Editing at DNA Replication Forks Enables Multiplex Genome Engineering in Eukaryotes”。

這些研究人員對酵母的DNA復制和修復功能進行改造,這樣就能夠在不發生雙鏈斷裂的情形下將新的遺傳信息插入到它的基因組的多個不同區域中。 Isaacs說,這種新的改進的基因編輯技術---真核生物多重基因組工程(eukaryotic multiplex genome engineering, eMAGE)---能夠加快替換致命性基因、鑒定和產生天然抗生素或抗癌試劑和促進開發新的工業生物技術產品的工作。他們的方法被用來產生將近一百萬個組合遺傳變異體,從而在基因組的多個位點上精確地引入遺傳變化,并導致經過重新調整的基因表達和代謝上的變化。

5.Cell:揭示殺傷性T細胞多管齊下攻擊細菌,有望解決抗生素耐藥性問題
doi:10.1016/j.cell.2017.10.004

之前被稱作細胞毒性T淋巴細胞的殺傷性T細胞通過產生顆粒酶B來攻擊被感染的細菌。這種酶如何觸發細菌死亡在此之前并未得到很好的理解。在一項新的研究中,來自美國密歇根大學的Sriram Chandrasekaran和來自美國哈佛大學的Judy Lieberman領導的一個研究小組利用蛋白質組技術和計算機建模方法發現了殺傷性T細胞攻擊細菌的方式與抗生素的作用方式存在著一種關鍵性的差異:抗生素通常攻擊細菌中的單個過程,而殺傷性T細胞同時攻擊細菌中的多個過程。

Chandrasekaran和他的團隊監控了殺傷性T細胞如何應對三種不同的威脅:大腸桿菌、李斯特菌和肺結核菌。Chandrasekaran說,“當接觸顆粒酶B時,這些細菌不能夠對這種多管齊下的攻擊產生抵抗力,即便經過多代接觸,也是如此。這種酶降解多種對這些細菌存活所必不可少的蛋白。它事實上是一箭多雕。”

6.Cell:戰勝超級細菌多藥耐藥性取得重大突破!
doi:10.1016/j.cell.2017.10.012

在一項新的研究中,來自西班牙和德國的研究人員在抵抗超級細菌和它們的多藥耐藥性中取得了重大突破。他們設計出能夠破壞細菌對常見抗生素產生耐藥性機制的分子。相關研究結果于2017年11月2日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Membrane Microdomain Disassembly Inhibits MRSA Antibiotic Resistance”。這項研究是在小鼠和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中開展的。這種研究的重點是直接攻擊這些細菌的細胞膜上的被稱作脂筏(lipid raft)的微結構域。
2017年11月Cell期刊不得不看的亮點研究 圖片來自ANDRéS DíAZ / CSIC Communication。
在利用低溫斷層攝影術(cryotomography)等先進技術對這種細菌的蛋白和脂質進行描述之后,這些研究人員選擇一組能夠讓這些脂筏解體的分子。許多的這些分子與有時被用來治療高膽固醇的那些分子是相同的。

7.Cell:揭示細胞質蛋白Vms1保護線粒體的新機制
doi:10.1016/j.cell.2017.10.002

如今,在一項新的研究中,來自德國馬克斯-普朗克生物化學研究所(MPIB)和慕尼黑大學(LMU)的研究人員報道即便在正常的細胞中,由于線粒體的呼吸系統存在部分功能障礙,異常的容易發生聚集的蛋白(aggregation-prone protein)會持續地產生。除非這些蛋白通過降解被清除,否則它們的聚集物優先堆積在線粒體中,最終阻斷能量產生。為了移除這些有毒的聚集物,細胞產生一種精細的蛋白質量控制系統。相關研究結果于2017年10月26日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis”。

由有缺陷的基因藍圖產生的錯誤折疊蛋白通常是有粘性的和聚集在一起。已知這些有缺陷的蛋白的堆積促進幾種疾病進展。因此,細胞有內部的質量控制機制來檢測和快速地摧毀有缺陷的蛋白。蛋白是由核糖體產生的。當對一種受損的mRNA模板進行解碼時,如果核糖體被卡住,那么錯誤折疊就能夠發生。如果這種不可或缺的核糖體相關質量控制機制(quality control machinery, RQC)不能夠正常地發揮功能,那么有缺陷的蛋白在細胞質中堆積和形成有毒的聚集物。之前的一項研究已報道這種聚集機制是由所謂的CAT尾巴---添加到有缺陷的蛋白上的羧基端丙氨酸-蘇氨酸序列----介導的。在此之前,人們的研究重點在于RQC如何識別和清除細胞質中被卡住的核糖體。如今,來自MPIB和LMU的合作團隊研究了對運送到線粒體中的核糖體卡住蛋白(ribosome-blocked proteins, 即卡住核糖體的蛋白)的清除過程。

與Sae-Hun Park一起是論文第一作者的Toshiaki Izawa解釋道,“攜帶CAT尾巴的蛋白對線粒體功能產生極強的毒性作用。一旦攜帶著CAT尾巴的蛋白被運送到線粒體中,它們形成可能充當種子的聚集物,最終結合到在細胞中發揮著至關重要作用的不存在缺陷的蛋白上。”線粒體分子伴侶和蛋白酶就屬于這些不存在缺陷的蛋白,它們一旦聚集在一起,就不再能夠高效地發揮著修復受損蛋白和清除有缺陷的蛋白的正常功能。一種惡性循環就開始了,最終這些聚集物能夠破壞線粒體,從而阻止ATP產生。

8.Cell:蛋白Nrf1阻止細胞中的膽固醇偏高
doi:10.1016/j.cell.2017.10.003

在一項新的研究中,來自美國哈佛陳曾熙公共衛生學院的研究人員闡明了膽固醇代謝中的一種關鍵分子,它在細胞中起著分子哨兵的作用,有助讓膽固醇水平保持在一種安全的狹窄的范圍內。這種被稱作Nrf1的分子檢測過量的膽固醇,并對此作出反應。它可能代表著多種膽固醇代謝受到破壞的疾病中的一種潛在的新型治療靶標。相關研究結果發表在2017年11月16日的Cell期刊上,論文標題為“NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis”。論文通信作者為哈佛陳曾熙公共衛生學院薩布里-詹尤克營養、遺傳和代謝研究中心主任Gökhan S. Hotamisligil教授。
2017年11月Cell期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.10.003。
為了探究保護細胞免受膽固醇堆積的機制,論文第一作者Scott Widenmaier和同事們著重關注細胞中的內質網細胞器。內質網被一種膽固醇含量特別低的膜(事實上,比任何其他的細胞膜中的還要低)包圍著。Hotamisligil解釋道,“它是細胞中一個特別脆弱的地方,在那里,膽固醇水平的少量增加會產生顯著的影響。”作為一種胞內結構,內質網需要保持流動性,加入更多的膽固醇到它的膜上會使其更加脆弱。

基于他們的假設,這些研究人員著手發現存在于內質網膜中的可能在檢測細胞膽固醇水平或對這種水平作出的反應中發揮著作用的分子;他們重點關注幾種潛在的候選分子。在初始的實驗中,Nrf1蛋白脫穎而出,這是因為它對膽固醇作出反應---當將膽固醇添加到細胞中時,Nrf1水平增加,這表明這種蛋白能夠對高膽固醇作出反應。當Nrf1功能在小鼠中受到破壞時,肝臟顯著擴大并且具有過量的膽固醇,這提示著它通常起著保護肝臟免受膽固醇堆積的作用。

為了更加深入地研究Nrf1在膽固醇代謝中的保護性作用,這些研究人員著手確定它在分子水平上如何發揮作用。他們發現Nrf1能夠直接地結合到膽固醇上,并且確定了這種蛋白中的介導這種結合的特定區域。再者,這種膽固醇結合會引發一連串分子事件,從而抑制炎癥和促進膽固醇從細胞中清除。

9.Cell:人血液中的溶血磷脂膽堿調節著惡性瘧原蟲的性別分化
doi:10.1016/j.cell.2017.10.020

惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)每年導致全世界大約50萬人死于瘧疾。在一項新的研究中,研究人員發現清除人血液中的一種脂肪分子促使瘧原蟲停 止增殖和并停止在人體內導致疾病,轉而潛逃到蚊子中以便繼續它的傳播循環。相關研究結果于2017年11月9日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Lysophosphatidylcholine Regulates Sexual Stage Differentiation in the Human Malaria Parasite Plasmodium falciparum”。

這些研究人員鑒定出的這種關鍵的分子有一個朗朗上口的名字:溶血磷脂膽堿(lysophosphatidylcholine, LPC)。他們發現當惡性瘧原蟲發生分裂時,這種分子似乎是它們用來構建新的細 胞膜的一種構成單元(building block)。

10.Cell:靶向基因Brd4有望治療脆性X染色體綜合征
doi:10.1016/j.cell.2017.07.033

在作為智力障礙和自閉癥的主要遺傳形式的脆性X染色體綜合征(Fragile X Syndrome)中,單個缺陷基因的影響通過一系列的化學通路加以傳遞,從而改變腦細胞之間的信號。它是一種復雜的疾病,但是在一項新的研究中,來自美國洛克菲勒大學的研究人員發現在動物模型中,抑制一種調節蛋白可改變導致這種疾病的多種癥狀出現的復雜化學信號。相關研究結果發表在2017年9月7日的Cell期刊上,論文標題為“Excess Translation of Epigenetic Regulators Contributes to Fragile X Syndrome and Is Alleviated by Brd4 Inhibition”。論文通信作者為C. David Allis教授和Robert B. Darnell教授。
2017年11月Cell期刊不得不看的亮點研究 圖片來自Rockefeller University。
這項研究著重關注一組控制基因表達的被稱作染色質重塑劑(chromatin remodeler)的蛋白。染色質重塑劑的作用機制是將化學標記添加到DNA上,調節著基因表達。

這些研究人員重新回顧了之前的研究。他們發現染色質重塑劑成為與FMRP顯著相關聯的第二類信號。

這些研究人員隨后產生了缺乏FMRP的細胞,并發現當它缺乏時,特定的染色質重塑劑在細胞中增加表達。這種增加接著導致突觸蛋白在細胞中的數量上升。

這些研究人員利用一種藥物抑制一種特定的被稱作Brd4的染色質重塑劑。Korb說,“這些結果是激動人心的。在脆性X染色體綜合征細胞模型和動物模型中,我們觀察到這種抑制導致神經元突觸數量恢復到正常,而且行為癥狀減少了。”(生物谷 Bioon.com)

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