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Nature/Science/Cell 精選:小小腸道菌群 到底為何如此神奇?

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摘要:腸道微生物,也就是我們通常所說的“腸道菌群”,其在機體中的數量超過人體自身細胞的10倍以上,腸道菌群對營養物質代謝、人體自身發育、免疫及疾病的發生等都非常重要。近年來,腸道菌群已成為科研界最為為火爆的研究領域之一,隨著研究深入,很多科學家們都發現腸道微生物和多種疾病的發病直接相關。如今腸道菌群和腫瘤免疫療法、CRISPR基因編輯技術,已然比肩成為生命科學研究的最熱點。那么小小菌群,究竟有何魔力,能
Nature/Science/Cell 精選:小小腸道菌群 到底為何如此神奇?

腸道微生物,也就是我們通常所說的“腸道菌群”,其在機體中的數量超過人體自身細胞的10倍以上,腸道菌群對營養物質代謝、人體自身發育、免疫及疾病的發生等都非常重要。

近年來,腸道菌群已成為科研界最為為火爆的研究領域之一,隨著研究深入,很多科學家們都發現腸道微生物和多種疾病的發病直接相關。如今腸道菌群和腫瘤免疫療法、CRISPR基因編輯技術,已然比肩成為生命科學研究的最熱點。

那么小小菌群,究竟有何魔力,能夠成為科學家們競相追逐研究的熱點呢?本文就盤點了相關研究來闡明腸道菌群到底為此之火?
Nature/Science/Cell 精選:小小腸道菌群 到底為何如此神奇?

【1】Nature:揭示腸道菌群變化導致肥胖機制
doi:10.1038/nature18309

上萬億個微生物棲息在我們的腸道中。肥胖與我們腸道細菌變化相關聯,但是其中的機制是不清楚的。在一項新的研究中,來自美國耶魯大學醫學院和丹麥哥本哈根大學的研究人員鑒定出腸道菌群變化如何導致肥胖。相關研究結果于2016年6月8日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome”。

在早前的一項研究中,耶魯大學醫學院主任醫師Gerald I. Shulman博士已觀察到一種短鏈脂肪酸,即乙酸,刺激嚙齒類動物體內的胰島素分泌。在這項新的研究中,為了更多地了解乙酸的作用,Shulman和他的團隊在肥胖模式嚙齒類動物體內開展一系列實驗。

研究人員比較了乙酸和其他的短鏈脂肪酸,發現在攝入高脂肪食物的嚙齒類動物體內存在更高水平的乙酸。他們也觀察到灌注乙酸也會刺激胰腺中的β細胞分泌胰島素,但是仍然不清楚這是如何實現的。

【2】Science:揭秘基因和腸道菌群相互作用引發炎性腸病的分子機制
doi:10.1126/science.aad9948

近日,刊登在國際雜志Science上的一項研究報告中,來自美國的一組研究人員通過研究發現了人類機體中兩種缺陷性基因和一類有益細菌釋放的信息及腸易激綜合征之間的關聯,文章中研究者利用小鼠、離體人類細胞及人類腸道中的脆弱擬桿菌進行研究。

此前研究中研究者發現,脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)是機體的一種有益菌群,其帶來的益處遠大于對機體的損傷,其他研究人員發現,克羅恩病患者機體中缺失兩種名為NOD2和ATG16L1的基因,這兩個基因的缺失會誘發機體腸道發生炎癥,研究者目前并不清楚這種缺失的基因如何誘發疾病的發生,但在本文中研究者就取得了突破性的進展。

這項研究中,研究人員通過對小鼠進行遺傳改造使其攜帶人類缺失的NOD2和ATG16L1基因,隨后研究者仔細觀察小鼠機體的變化,研究者表示,當將脆弱擬桿菌引入到沒有缺陷性基因的小鼠腸道中后,該細菌實際上可以幫助抑制和克羅恩病及腸易激綜合征患者機體的炎性反應;但實際上研究者發現這種細菌會釋放特殊的外膜囊泡結構(OMVs),而這些囊泡結構中就包含有可以抑制機體炎性反應的免疫調節分子;在攜帶NOD2和ATG16L1基因的小鼠機體中,這種免疫調節分子就不會促進免疫系統發揮作用,這就意味著這些缺失性的基因或許可以促進機體腸道的炎性問題。
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【3】Science新研究:腸道菌群互相競爭 保證腸道生態穩定
DOI:10.1126/science.aad2602

最近一項研究發現人類腸道中的菌群生態系統復雜多樣,不同菌群之間的競爭關系幫助維持了腸道生態系統的穩定,這對于保持人類機體健康是必不可少的。來自英國牛津大學的科學家們在國際學術期刊Science上發表了相關研究結果,他們建立了數學模型用于研究人類腸道中成百上千種細菌如何能夠成功共存。

在他們的研究中,研究人員證明不同種類細菌之間的協作關系會擾亂菌群生態系統的穩定,這與之前大眾的推測恰好相反,而益生細菌之間的競爭關系反而會通過負反饋回路抵消菌群多樣性造成的不穩定,從而使腸道生態系統保持穩定。

研究人員推測,人類可能通過許多種方式干預了腸道生態系統,扮演了"生態系統工程師"的角色,幫助維持了腸道系統的天然穩定性。

【4】腸道菌群對大腦發育和行為影響成研究熱點

自從Rebecca Knickmeyer與她最新的大腦研究項目參與者相識以來,時間已過去了1年。Knickmeyer是美國北卡羅來納大學教堂山分校醫學院神經學家,通過一連串的行為和性格測試,她希望看到30名新生兒如何學會爬行,并成長為具有認知能力的1歲兒童。

接下來,如果一切進展順利,當嘈雜的核磁共振對他們的大腦成像時,這些孩子應該睡得很沉穩。“我們希望一切都萬無一失。”Knickmeyer 說,“如果有孩子想要往門外闖,我們很清楚應該做什么。”
局面待轉

Knickmeyer希望從這些兒童檢查中看到其他一些令她興奮的東西,她還希望檢查這些孩子排泄物中的微生物群,即寄居在他們腸道內的一系列細菌、病毒和其他微生物。她的項目(被親切地稱為“便便研究”)屬于神經科學領域一個研究規模較小并日益壯大的分支。神經科學家希望通過相關研究了解寄生在嬰兒腸道內的微生物是否可以改變大腦發育。

這項研究啟動的時刻很關鍵。越來越多來自無菌條件下培育動物的數據表明,腸道微生物可以影響動物的行為,并能夠改變大腦生理學和神經化學特征。
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【5】Cell Metabol:要減肥,腸道菌群告訴你怎么吃
doi:10.1016/j.cmet.2015.07.001

來自查爾姆斯理工大學研究者的一項最新研究或可基于機體的腸道微生物來指導我們的飲食選擇,這對于有效減肥及降低疾病風險非常重要,相關研究刊登于國際雜志Cell Metabolism上,該研究首次成功揭示了機體代謝期間常見的腸道細菌相互作用的分子機制。

文章中,研究者開發了一種新型數學計算平臺,其可以幫助預測不同病人對基于其機體腸道微生物組組成的修飾化飲食的反應。研究者Jens Nielsen博士表示,這種方法或可幫助我們輕松鑒別出每一種細菌類型的代謝機制從而來幫助理解人類機體的代謝機制。在人類消化系統中存在高達1000多種不同類型的細菌及其它微生物群落,其中許多細菌都以一種或多種方式進行代謝,而人類腸道微生物組的組成也會因個體不同而異,究其原因研究者目前并不清楚。然而過去很多年間研究者們進行的多項研究表明,某些疾病和人類腸道微生物組之間存在著千絲萬縷的關系。

【6】Cell:改變腸道菌群 預防結腸癌
doi:10.1016/j.cell.2015.06.001

近日,來自美國St.Jude兒童醫院的科學家們發現一種表達于免疫系統的基因在決定結腸癌侵襲性方面發揮著重要作用。他們發現這種叫作AIM2的基因發生缺失會導致小腸細胞增殖失控,同時,研究人員還發現AIM2能夠影響腸道菌群,在腸道中增加"好"細菌的數量可能對于預防結腸癌的發生具有重要意義。最近,這一研究的相關研究成果發表在國際學術期刊cell上,這些發現將在結腸癌的預防,診斷和治療方面發揮重要作用。
在該項研究中,研究人員利用化合物處理小鼠模擬結腸癌的發生,在這一過程中,他們發現AIM2功能活性明顯下降,這一點也得到了結腸癌病人結果的支持。他們還發現利用遺傳學方法降低AIM2功能,再結合化合物處理,會產生更多的腸道腫瘤。研究人員的研究結果還發現,AIM2除了發揮免疫學功能,還能夠抑制小腸干細胞群的異常擴張,而當AIM2發生功能異常,其對小腸干細胞異常增殖的抑制作用就會解除。
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【7】JCEM:腸道菌群多樣性高的個體不易患乳腺癌
doi:10.1210/jc.2014-2222

近日,來自美國國家癌癥研究所的研究人員通過研究表示,絕經后女性如果機體中攜帶有多樣化的腸道菌群,那么其機體的雌激素代謝產物或許對其健康更加有益,相關研究刊登于國際雜志Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (JCEM)上。

從20世紀70年代開始,科學家們就研究發現構成腸道微生物組的腸道細菌會影響女性機體雌激素的功能,雌激素是女性機體最原始的性激素;腸道細菌的定殖會決定雌激素產生后是存留在機體內還是會隨著尿液和糞便而排出體外,此前研究顯示,循環在機體中的雌激素和其代謝產物的水平和女性絕經后患乳腺癌的風險直接相關。

研究者James Goedert表示,相比腸道菌群多樣性較低的女性來講,那些機體腸道菌群多樣化的女性,其機體中的雌激素的代謝產物存留的水平往往較高,這就暗示了含有較高水平雌激素的女性患乳腺癌的風險會降低。隨后研究人員對招募的60名絕經女性進行研究,分析了其尿液和糞便樣品,這些女性的年齡都在55至69歲之間,在研究前的6至8周研究人員對其進行了乳房x光檢查,結果顯示正常;對尿液和糞便樣品分析后研究人員表示,機體腸道菌群的多樣性和雌激素片段的比率直接相關,而后者則是乳腺癌的一個指示器。

【8】科學家發現HIV病毒的幫兇:腸道菌群
doi:10.1016/j.chom.2014.07.003

近日,一項發表在國際雜志Cell Host & Microbe上的研究報告中,來自杜克大學人類疫苗研究所的研究人員通過研究表示,機體腸道中的正常微生物群或許在人類機體免疫系統抵御HIV感染的過程中扮演著重要作用,研究人員表示,此前他們開發的抵御HIV感染的抗體并沒有有效地控制感染的發生。

這些無效的抗體僅僅可以作用于病毒的外包膜gp41蛋白,而該蛋白可以很快發生突變,而且HIV可以逃逸抗體的中和作用,這也就表明,HIV在逃脫療法作用的過程中可能存在“幫兇”,研究者推測這個“幫兇”或許是機體腸道中的天然微生物菌群。

Barton F. Haynes博士表示,腸道菌群可以通過幫助機體免疫系統發育來維持機體健康,同時也會刺激一些免疫細胞對細菌進行監視,但是這項研究中我們卻發現同細菌相互作用的抗體也會和HIV的外膜發生交叉反應。我們的機體可以通過天然B細胞的發育來抵御感染,隨后機體會對病原體產生長效記憶,以便下次相同的病原體再次入侵時被機體的免疫細胞及時“殲滅”。
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【9】腸道微生物竟是這樣在幕后操縱我們的胖瘦的

關于人類肥胖的根本原因,我認為以色列天才歷史學家尤瓦爾·赫拉利在其暢銷著作《人類簡史:從動物到上帝》中的描述,最通俗易懂:

高熱量食物對人不好,但為什么老是戒不掉?現今生活在富裕國家的人都有肥胖的問題,肥胖癥幾乎像瘟疫一樣蔓延,還很快地將魔爪伸向發展中國家。如果我們不想想采集者祖先的飲食習慣,就很難解釋為什么我們一碰到最甜、最油的食物就難以抵抗。當時他們住在草原上或森林里,高熱量的甜食非常罕見,永遠供不應求。如果是個3萬年前的采集者,想吃甜食只有一種可能來源:熟透的水果。所以,如果石器時代的女性碰到一棵長滿甜美無花果的樹,最明智的做法就是立刻吃到吃不下為止,否則等到附近的狒狒也發現這棵樹,可就一顆也吃不到了。于是,這種想大口吃下高熱量食物的直覺本能就這樣深植在我們的基因里。就算我們今天可能住在高樓大廈,家家戶戶的冰箱早就塞滿食物,我們的DNA還記得那些在草原上的日子。正因如此,我們才會不知不覺就吃完一整桶的哈根達斯,可能還配著一大杯可口可樂。

【10】Science:腸道微生物調節腸炎新機制
DOI:10.1126/science.aad9948

腸道微生物最調節宿主的免疫系統以及在炎癥性腸炎(IBD)等疾病發病過程中發揮了十分重要的作用。由于在同卵雙胞胎中該疾病的發病率一致性只有40%-50%,因此遺傳-環境因素的相互作用對該疾病的發病具有重要的影響。DNA測序技術的發展使得我們能夠詳細地了解人體基因組的信息以及腸道微生物的基因組構成,進而發現在腸炎發病患者體內腸道微生物的種類發生了慢性的變化。

此前的研究發現:人體腸道中的一類叫做"脆弱類擬桿菌(B.A)"的共生菌對人體免疫系統具有正面的調控作用。在小鼠試驗中,該細菌能夠將LPS通過"OMV"的分泌小泡傳遞到宿主的腸道DC中,進而誘導DC分泌IL-10并促進調節性T細胞的分化。

來自加州理工大學生物工程學系的Sarkis K. Mazmanian針對"脆弱類擬桿菌"的這一機制在腸炎發病過程中的作用進行了深入研究,相關結果發表在最近一期的《Science》雜志上。
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【11】Science:腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果
DOI:10.1126/science.aac4255

檢查點抑制劑是能夠喚醒免疫系統抵抗腫瘤的新型藥物,對癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結果表明該類藥物對一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對此內在的機理進行了闡釋。作者們認為這部分病人體內的微生物種群存在異常,因而不能正常地產生免疫反應。

這兩項研究第一次將免疫檢查點抑制劑與腸道的菌群聯系起來。正常情況下,免疫細胞表面的一些受體能夠限制其對自體組織進行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體,導致特異性的免疫細胞無法對其進行識別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點抑制劑則能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫細胞的活性。

這項新的研究能夠改變醫生用藥的方式。“這兩篇文章證明了微生物能夠影響治療效果”,來自NIH的過敏與傳染病研究所的免疫學家Yasmine Belkaid說到。過去研究者們經常專注于尋找患者基因組中的的突變,并以此解釋為何免疫檢查點抑制劑藥物治療效果存在個體差異。而如今的這兩篇研究指出除基因組之外,微生物可能也有同樣的影響。

【12】Cell:腸道微生物可誘導機體減肥以應對低溫影響
doi:10.1016/j.cell.2015.11.004

暴露于低溫下可以模仿運動的效應,從而保護機體抵御肥胖并且改善代謝健康,刊登于國際雜志Cell上的一篇研究報告中,來自日內瓦大學的科學家們發現,低溫對機體的有益健康效益或許部分是通過腸道微生物介導的,低溫會明顯改變小鼠腸道中細菌的組成,而菌群的改變對于燃燒脂肪非常關鍵,同時還可以幫助改善葡萄糖代謝及減肥。

研究者Mirko Trajkovski教授表示,我們發現腸道微生物可以通過直接調節能量平衡來幫助我們機體適應環境,這對于我們開發新型方法來檢測是否靶向作用某些類別的微生物就可以幫助抑制機體肥胖及相關的代謝綜合征。肥胖中心的一種潛在的治療途徑就是促進機體棕色脂肪和灰棕色脂肪的形成,嬰兒機體中含有較高水平的產熱棕色脂肪來保護其抵御低溫環境的影響,而近來科學家們也發現成年人機體中或許也會以灰棕色脂肪的形式來儲存棕色脂肪,低溫或者鍛煉就會促進灰棕色脂肪的形成,從而燃燒機體儲存的熱量,保護哺乳動物抵御低溫、肥胖以及代謝性障礙。
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【13】Science:華人科學家揭示腸道微生物不會感染人體自身的機制

來自愛丁堡大學MRC炎癥研究中心的科學家們揭示出了,免疫系統阻止我們腸道中的細菌滲入血液中引起敗血癥一類全身性炎癥的機制。并幫助解釋了盡管在我們的腸道中自然存在大量的細菌,我們卻不會遭受更多感染的原因。研究發現有可能會改善對危及生命的感染的治療和預防。他們的論文發布在《科學》(Science)雜志上。

由愛丁堡大學MRC炎癥研究中心領導的科學家們,發現了一種幫助將細菌留在腸道中的機制。

研究發現,在這一過程中,前列腺素E2(PGE2)起至關重要作用,它結合其受體EP4,從而抑制了系統性炎癥的發生。而其主要作用機制是激活體內3型天然淋巴細胞(type 3 innate lymphoid cells (ILCs))發揮作用,這種淋巴細胞可以分泌IL-22,以維持機體腸道屏障的正常功能,阻止全身性炎癥的發生。
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