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Science:揭示243種激酶抑制劑的作用靶標

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摘要:2017年12月4日/生物谷BIOON/---激酶是控制許多細胞功能(包括細胞生長和自我毀滅)的關鍵酶。人類基因組中大約有500種激酶。在癌細胞中,這些激酶經常過度活躍,因而正常的調節機制不再發揮作用。異常的細胞能夠不受控制地增殖,而且生長中的腫瘤啟動血管的形成以維持自身的生存。激酶抑制劑的使用能夠成功地延緩某些癌癥中的腫瘤生長。當前有超過350種激酶抑制劑正用于臨床試驗中,它們中的37種已被批準
2017年12月4日/生物谷BIOON/---激酶是控制許多細胞功能(包括細胞生長和自我毀滅)的關鍵酶。人類基因組中大約有500種激酶。在癌細胞中,這些激酶經常過度活躍,因而正常的調節機制不再發揮作用。異常的細胞能夠不受控制地增殖,而且生長中的腫瘤啟動血管的形成以維持自身的生存。
激酶抑制劑的使用能夠成功地延緩某些癌癥中的腫瘤生長。當前有超過350種激酶抑制劑正用于臨床試驗中,它們中的37種已被批準用于治療。在很多情形下,單個激酶抑制劑的作用機制是未知的。很多激酶抑制劑在癌細胞中具有不同的功能靶點,因此它們的應用可能比之前想象的更加廣泛。

在一項新的研究中,來自德國慕尼黑工業大學等研究機構的研究人員采取了一種獨特的方法來闡明這些激酶抑制劑特異性地靶向哪些激酶和細胞信號通路:在超過6000小時的質譜分析中,他們分析了243種臨床上測試過的激酶抑制劑與上百種激酶之間的相互作用。他們在接近生理條件下研究了這些激酶抑制劑的活性。他們不是利用基因工程產生的激酶進行測試,而是分析了白血病、腦瘤、結腸癌細胞對這些激酶抑制劑作出反應時的全部細胞內含物。通過這種方式,他們能夠系統性地繪制出激酶-激酶抑制劑相互作用圖譜。相關研究結果發表在2017年12月1日的Science期刊上,論文標題為“The target landscape of clinical kinase drugs”。

在這種圖譜中,這些研究人員發現了之前與激酶抑制劑藥物不相關聯的新型激酶。作為其中的一種新型激酶,MELK已被鑒定為某些肺癌預后不良的生物標志物。論文通信作者、慕尼黑工業大學蛋白質組學與生物分析學主任Bernhard Küster說,“令人驚訝的是,一些測試過的激酶抑制劑能夠阻斷MELK活性。”這些研究人員也鑒定出幾種MELK-激酶抑制劑復合物的精確分子結構,這就為開發優化的MELK抑制劑奠定了基礎。
Science:揭示243種激酶抑制劑的作用靶標 卡博替尼結構式。
這些研究人員發現了當前用于治療甲狀腺癌的激酶抑制劑卡博替尼(cabozantinib)的一種新用途。結果表明卡博替尼也能有效地阻斷一種在急性髓性白血病(AML)發病中起作用的激酶。這種藥物能夠顯著地延緩白血病細胞在小鼠中的生長。Küster說,“鑒于這種藥物是一種已被批準的藥物,我們能夠直接將它用于新的臨床試驗中。”

Küster協調開發ProteomicsDB數據庫和德國癌癥協會(German Cancer Consortium, DKTK)蛋白質組分析平臺,這就讓這些研究人員能夠獲取大量的激酶抑制劑數據。這些新的數據已讓臨床界感到激動人心:慕尼黑工業大學醫院高級醫生Florian Bassermann說,“這些信息對具有不同尋常的遺傳特征的患者而言是特別重要的。分子腫瘤委員會如今有全新的選擇來為每名患者推薦最合適的藥物。”(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Susan Klaeger, Stephanie Heinzlmeir, Mathias Wilhelm et al. The target landscape of clinical kinase drugs. Science, 01 Dec 2017, 358(6367):eaan4368, doi:10.1126/science.aan4368

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