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Nature綜述:RNA藥物極具想象空間

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摘要:RNA藥物研發雖然也已有30年歷史,但目前全球上市的RNA小分子藥物屈指可數:Vitravene (Fomivirsen)、Macugen (Pegaptanib)、Kynamro (Mipomersen)、Defitelio (Defibrotide)、Exondys 51(eteplirsen)、Spinraza(nusinersen)……11月28日,《Nature Review

 

Nature綜述:RNA藥物極具想象空間

RNA藥物研發雖然也已有30年歷史,但目前全球上市的RNA小分子藥物屈指可數:Vitravene (Fomivirsen)、Macugen (Pegaptanib)、Kynamro (Mipomersen)、Defitelio (Defibrotide)、Exondys 51(eteplirsen)、Spinraza(nusinersen)……

11月28日,《Nature Reviews Drug Discovery》發表一篇題為“Small molecules against RNA targets attract big backers”的綜述,文章中談到了像諾華、默沙東、輝瑞這樣的大公司在RNA靶點及與之對應的小分子方面的布局和發現,也提到了像Arrakis Therapeutics和Ribometrix這樣的初創生物公司是怎么跟大學教授合作做成果轉化的,還從科學界角度談到了RNA靶點成藥的可能性及挑戰。當然最后科學家認為,RNA靶點可應用的疾病領域還是非常具有想象空間的。

產業界

一直以來,因核糖核酸(RNA)半衰期短容易降解及基因測序技術限制,RNA并沒有成為藥物研究中的最佳靶點。隨著化學穩定性的改進及基因測序的飛速發展,靶向RNA的小分子藥物成為了臨床上的新寵。諾華、默沙東、輝瑞制藥和一些小型生物公司已開始布局靶向RNA的小分子藥物,希望解開那些一度不可成藥的靶標和新生物之謎。

諾華在開發脊髓性肌萎縮(SMA,也就是霍金罹患的疾病)療法時,經過多年的表型篩選,才發現候選藥物LMI070 能夠提高SMN蛋白表達量,原因是該藥物可以與RNA靶點結合。“LMI070與細胞的剪接機制和SMN2基因生成的mRNA前體(pre-mRNA)相結合,從而調節外顯子剪接并且增強功能蛋白的生成。”諾華負責罕見病開發的主管Rajeev Sivasankaran興奮地說,“我們發現了一個用小分子有選擇性地靶向剪接過程的創新機制”。如今,LMI070正處于治療SMA的臨床II期試驗中。

除了諾華,默沙東和輝瑞也各自獨立地通過表型篩選發現了靶向RNA的小分子,并加速了他們在此領域的探索深度。此外,一些最近成立的生物公司,包括Arrakis Therapeutics和Ribometrix,主要聚焦在利用該技術,解開無法成藥的靶點之謎。

輝瑞公司無意中發現了一種能夠與人類核糖體相結合的小分子。它能夠有選擇地與PCSK9轉錄生成的初始多肽鏈相結合,從而阻止PCSK9蛋白的合成。

默沙東已經從不同的生物學領域中找出了超過40個不同的RNA靶點,并正在開發不同的技術來探索RNA領域和轉錄子組,他們發現能夠幾乎像進行傳統小分子篩選項目一樣針對RNA靶點優化小分子先導化合物。

今年完成3800萬美元A輪融資的Arrakis公司在開發中發現一些問題,譬如RNA靶點通常沒有“活性位點”,這樣就比較難預測什么時候小分子與RNA的結合能夠對生物功能產生影響,以及它是如何調節RNA折疊、mRNA剪接和核糖體的處理過程的。因此他們正通過生物信息學手段,基于預測的結構特征來找出RNA靶點,計劃明年進行1000個高通量篩選實驗來發現與RNA靶點結合的候選化合物。不過他們所采用的算法究竟是否準確,暫時也沒有很有力的證據。

科學界

核糖體是由核糖體RNA和蛋白構建成的分子,這個自然不用說。核糖體RNA幾乎在所有細胞中都表達,表達量非常高,核糖體上有很多裂縫和口袋能夠讓小分子與它相結合,因此它相對較容易成為小分子的靶點。理論上,小分子可以用來靶向多個RNA靶點,其中包括RNA復合體、mRNA和非編碼RNA。

雖然已有研究結果對小分子靶向RNA作出了概念證明,但是該領域仍然需要面對很多未被解決的問題。許多主流科學家都不太相信有選擇性地靶向RNA的藥物是能夠成功的。

佛羅里達Scripps研究所的Matt Disney博士發現了一個名為targaprimir-96的小分子,它可以與microRNA-96的前體(pri-miR-96)相結合。pri-miR-96經過RNA突變生成miR-96,它是一種致癌的miRNA,能夠降低FOXO1的活性,對導致乳腺癌有重要作用。

Targaprimir-96通過與pri-miR-96的結合,阻斷miR-96的生成,提高FOXO1活性并且在腫瘤細胞中可以導致細胞凋亡的發生。不過,Disney博士發現targaprimir-96并沒有遵守類藥五規則(Lipinski's rule of five),因此他覺得它的可成藥性值得商榷。

此外,他還發現了能夠調節miR-210生成的targapremir-210,前者可通過缺氧誘導因子 (hypoxia inducible factor, HIF) 信號通路在三陰性乳腺癌細胞中增加細胞凋亡的發生。如今他正在對這些化合物進行先導物優化實驗,同時他也在與生物技術公司合作,試圖通過靶向其它RNA發現創新藥物。

杜克大學的化學家Amanda Hargrove博士團隊對100種靶向RNA的配體進行了化學信息學分析,發現用于靶向蛋白質的化合物庫是也適用于靶向RNA,這意味著這些物質在后續的溶解度、細胞滲透性和毒性方面出現問題的風險會減少。

適用范圍

從醫療領域的角度來說,Disney博士堅信RNA在生物學中的作用是無限的。在他看來,幾乎所有的疾病都被某個RNA控制著。這些領域包括但不限于腫瘤、神經疾病、傳染病等。

其中,腫瘤領域的RAS和MYC蛋白的無法成藥性已經阻礙了靶向它們的小分子藥物的開發,研究人員希望通過靶向RNA有更高的成功率。此外,很多非編碼RNA在腫瘤細胞中出現異常,導致蛋白表達圖譜的大幅度改變,研究者則希望能在這些蛋白和非編碼RNA方面取得突破。

神經疾病領域則是以亨廷頓病為例,在HTT基因和mRNA上出現的CAG擴增會導致有毒蛋白的積累,因此科學家將重點放在了攜帶三核苷酸重復序列擴增的mRNA上。

北卡羅來納大學的RNA科學家和Ribometrix公司的聯合創始人Kevin Weeks博士則認為,如果誰能可靠地靶向RNA,他將為醫療方式帶來重大變革。

當下炙手可熱的PD-1藥物也是在被發現20年后才獲得臨床認可和大規模應用的。可以結合RNA的小分子藥物雖有挫折,那它的時代是不是也近在眼前呢?(生物谷Bioon.com)

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