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實習醫生日記之頑固失眠

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今日去我院某教授跟門診,有一位中年女性患者因“反復失眠20余年”來就診。在此之前我并不知道真正意義上的熊貓眼,不過今日可真的見識到了,特拍了一張照片:

實習醫生日記之—妊娠劇吐

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劉某,女,32歲,第一次懷孕,停經已12周。該患者停經的第九周開始出現惡心嘔吐,開始時嘔吐尚不多,3-5次每天。后來嘔吐逐漸加重,7-8次每天,嘔不能食,嘔出食物及黃膽水。

實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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非編碼RNA之snRNA和snoRNA最新研究進展

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摘要:年月日生物谷細胞內有小核它是真核生物轉錄后加工過程中剪接體的主要成分現在發現有五種其長度在哺乳動物中約為個核苷酸一直存在于細胞核中與種左右的核內蛋白質共同組成剪接體在轉錄后加工中起重要作用小核仁
2017年10月31日/生物谷BIOON/---細胞內有小核RNA(small nuclear RNA, snRNA)。它是真核生物轉錄后加工過程中RNA剪接體(spilceosome)的主要成分。現在發現有五種snRNA,其長度在哺乳動物中約為100-215個核苷酸。snRNA一直存在于細胞核中,與40種左右的核內蛋白質共同組成RNA剪接體,在RNA轉錄后加工中起重要作用。

小核仁RNA(small nucleolar RNAs, snoRNA)是一類中等長度的非編碼小RNA,它們的長度在60-300nt不等,能與核仁核糖核蛋白結合形成snoRNP復合物。在脊椎動物中編碼snoRNA的基因主要存在于蛋白編碼基因或非蛋白編碼基因的內含子區域,并且經過進一步的轉錄后加工處理形成成熟的snoRNA。snoRNA參與的生物學過程主要有rRNA的加工處理,RNA剪接和翻譯過程的調控以及氧化應激反應。近期的研究表明snoRNA還參與到遺傳性疾病、人類的變異、造血、代謝以及癌癥的過程中。

1.上海生科院等首次繪制哺乳動物大腦snRNA和snoRNA表達圖譜
doi:10.1093/gbe/evw038
非編碼RNA之snRNA和snoRNA最新研究進展 圖片來自Genome Biology and Evolution, doi:10.1093/gbe/evw038
2016年3月23日,國際學術期刊Genome Biology and Evolution 發表了中國科學院上海生命科學研究院計算生物學研究所Philipp Khaitovich研究組的研究論文“Changes in snoRNA and snRNA abundance in the human, chimpanzee, macaque and mouse brain”。該研究首次繪制了哺乳動物大腦snRNA和snoRNA表達圖譜,發現哺乳動物大腦snRNA和snoRNA表達水平存在廣泛差異。
snRNA和snoRNA是功能和進化保守的轉錄調控元件,但長期以來缺乏其在人腦轉錄組水平的系統研究。Philipp Khaitovich研究組與俄羅斯莫斯科大學教授Mikhail S. Gelfand合作,利用高通量測序技術系統地測定了人、黑猩猩、恒河猴和小鼠大腦前額葉皮質組織中snRNA和snoRNA的表達量,通過比較分析發現snRNA和snoRNA在基因家族水平上非常保守,但是其中U1和SNORA29表達量在人腦中卻發生了巨大變化。SNORA29 在人腦中表現為特異表達缺失,并且實驗發現SNORA29在非人靈長類的神經元中特異表達,提示其在人腦認知功能形成中的潛在作用。同時,該研究發現與mRNA的表達主要受啟動子調控不同,二級結構穩定性是snoRNA表達調控的重要機制。

該研究是對snRNA和snoRNA在人腦進化中作用的多物種系統性研究,對于探尋人腦認知功能的分子調控機制具有重要意義。

2.Cell:研究發現負責處理snRNA的新蛋白
doi:10.1016/j.cell.2005.08.019

我們知道對mRNA進行處理、拼接的蛋白稱為剪接體(spliceosome)。而剪接體本身需要一些小核RNA(small nuclear RNA,snRNA)參與。這些snRNA不會翻譯出任何蛋白,但是對于調控遺傳活動起到重要作用。它是如何加工產生的一直是個迷,最近來自Wistar研究所的研究人員解開了這個迷題。他們發現了一種新的、負責處理snRNA的蛋白,這種蛋白被命名為整合體(Integrator)。文章發表在10月21日的Cell雜志上。

在最新的研究中,研究人員發現了一種多蛋白的復合物,起名為整合體(Integrator)。整合體在加工snRNA過程中起到重要作用,它一方面結合了RNA聚合酶的CTD部位,另一方面結合了snRNA基因。整合體在這里起到橋梁的作用,它連接著RNA聚合酶的CTD部位和目的基因,在snRNA被轉錄出來后通過整合體可以加工成為成熟的snRNA,等待被運輸到胞質中包裝到剪接體中。 非常有趣的是,這個整合體至少包含12個亞基,每個亞基都是以前從來沒有發現過的。據分析,整合體在進化上表現為一個保守的復合物,在人類、蠕蟲和果蠅身上都可以找到。

3. Cell: snRNA修飾酶可調控可變剪接和SAM合成
doi:10.1016/j.cell.2017.05.003
非編碼RNA之snRNA和snoRNA最新研究進展 在一項新的研究中,來自美國和中國的研究人員發現了RNA修飾酶 METTL16 的新的底物:U6 snRNA 和 MAT2A 3'UTR中保守的發夾結構hp1。在 SAM 充足的條件下,METTL16 可快速結合到hp1,甲基化以后快速解離,因此主要傾向于產生內含子保留型的 isoform;在 SAM 缺乏的情況下,METTL16 不能很有效地甲基化(酶的周轉效率不足),METTL16 在 hp1 上的停留時間增加,可促進 SAM 合成酶 MAT2A 的可變剪接(Intron Retention),從而調控細胞內 SAM 含量的穩態。

4.Nature:揭示U6 snRNP在pre-mRNA剪接中的作用
doi:10.1038/nature12803

前體信使RNAs (pre-mRNAs) 被剪接體(它由五個被稱為snRNPs的子復合物組成)和其他輔助因子處理。每個snRNP含有一個由7個成分構成的蛋白環結構和一個相關的RNA分子。施一公及同事獲得了U6 snRNP的Lsm蛋白環在有和沒有一個包含U6 snRNA的3′端的 RNA兩種情況下的晶體結構。這些數據揭示了RNA末端的四個尿嘧啶是怎樣被幾個U6 Lsm蛋白識別的,也將這些相互作用與Sm蛋白在其他snRNPs中與RNA的接觸區分了開來。

5. Nat Genet:一種管家型snoRNA分子是著名癌分子K-RAS的開關
doi:10.1038/ng.3452

研究人員發現一對原以為只是充當細胞管家的RNA分子,在超過四分之一的常見人類癌癥中缺失。相關研究結果發表在在11月23日《自然遺傳學》(Nature Genetics)雜志上。斯坦福大學醫學院的研究人員Siprashvili Z是這項研究的資深作者。主要作者是斯坦福高級研究員Zurab Siprashvilli博士。

研究人員研究的RNAs是。Siprashvilli和同事們則對了解一類稱作為小核仁RNA(snoRNAs)的非編碼小RNA分子在人類癌癥形成中所起的作用感興趣。

為此,他們比較了21種不同癌癥類型中的5,473個腫瘤基因組及周圍正常組織的基因組。在許多方面,癌細胞代表了生物學的西部荒原。這些細胞在缺乏正常生物檢查點的情況下放肆地分裂,由此它們以比正常高得多的速度發生突變或喪失基因。隨著基因組中不斷累積錯誤,事情變得越來越失控。

研究人員發現在12種常見人類癌癥,包括皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中,10-40%的腫瘤缺失一對稱作為SNORD50A/B的snoRNAs。他們指出腫瘤缺失SNORD50A/B的乳腺癌患者,和相比正常組織,腫瘤中這些RNAs分子水平降低的皮膚癌患者,比同類患者存活下來的可能性更小。

Siprashvilli著手尋找了更多有關KRAS和SNORD50A/B互作的信息。他發現當他在實驗室中培養的人類黑色素瘤和肺癌細胞中刪除SNORD50A/B時,細胞更快速地分裂,顯示出更多的癌性狀。

最后,他們證實當SNORD50A/B結合KRAS時,它會抑制KRAS蛋白結合一種稱作為法尼基轉移酶(farnesyltransferase)的活化分子的能力。法尼基轉移酶改變KRAS蛋白使得它能夠去到細胞膜等待外部生長及分裂信號。

Khavari 說:“通常情況下,SNORD50A/B和法尼基轉移酶協同作用來平衡KRAS的功能,使得它能夠適當響應外部信號。當缺失SNORD50A/B時,平衡會向著KRAS過度激活傾斜。”

6. Science:首次研究單個基因中不同的突變組合對細胞存活的影響
doi:10.1126/science.aaf0965
非編碼RNA之snRNA和snoRNA最新研究進展 在一項新的研究中,來自英國愛丁堡大學的研究人員揭示出上千個基因突變如何影響細胞的存活機會。相關研究結果于2016年4月14日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Network of epistatic interactions within a yeast snoRNA”。該研究得到英國醫學研究委員會(MRC)和惠康基金會的資金資助。

這項涉及酵母的研究揭示出在單個基因(即U3 snoRNA)中的不同突變組合如何能夠影響細胞存活或死亡。

在這項研究中,研究人員生產60000個酵母菌株,其中每個酵母株在基因U3(編碼一種核仁小分子RNA )中具有不同的突變組合。

他們然后觀察這些酵母細胞以便發現這些突變對它們的存活產生什么影響,以及不同的基因突變組合是否有助酵母變得更好或更壞。

在一些情況下,不同突變的影響相互抵消,酵母細胞存活下來。其他突變的影響疊加在一起,從而極大地降低酵母細胞的生存機會。

這項研究發現,具有最大組合影響的基因突變在酵母細胞DNA的三維結構中往往彼此在位置上比較接近。

7. 我國科學家發現一種snoRNA抑制mRNA 3’末端加工
doi:10.1093/nar/gkx651

在一項新的研究中,我國中山大學醫學院生物教研室的姚成果團隊與美國加州大學歐文分校的Yongsheng Shi教授團隊通過生化分析和大規模測序,發現mRNA 3'末端加工復合體和部分snoRNA相互作用。相關研究結果于2017年7月26日在線發表在Nucleic Acids Research期刊上,論文標題為“A snoRNA modulates mRNA 3’ end processing and regulates the expression of a subset of mRNAs”。

這些研究人員對其中的一種snoRNA---富含U/A的SNORD50A---進一步開展體外實驗和體外實驗,結果表明SNORD50A在mRNA 3'末端加工中主要發揮著一種競爭性抑制的用,并最終影響mRNA水平的表達。

8. 生物物理所揭示RNA剪接復合體核心組分snRNP的組裝機制
doi:10.1101/gad.291377.116

2016年11月10日,《基因與發育》(Genes & Development)雜志在線發表了中國科學院生物物理研究所許瑞明研究組關于剪接復合體核心組分snRNP組裝機制的研究進展,文章題為Structural basis for snRNA recognition by the double-WD40 repeat domain of Gemin5。

前體mRNA剪接是一個高度動態的復雜過程,隨著剪接反應的進程剪接體復合物隨之重組和解離。剪接體組裝的基石是5種富含尿嘧啶的小核核糖核酸-蛋白質復合物(U1,U2,U4/ U6和U5 snRNP),它們的核心分別由各自的小核RNA (snRNA)以及結合在其保守Sm序列上的七個不同Sm蛋白所組成。snRNP的正確組裝是RNA剪接復合體形成的必要前提,然而其中的分子機制并不清楚。

在體內,snRNP的組裝需要SMN復合物的參與。SMN復合物中的SMN和Gemin2結合Sm蛋白,Gemin5結合snRNA。目前關于后者的機制認識缺乏,揭示Gemin5與snRNA的作用方式和識別特征,對于全面了解SMN復合物介導snRNP組裝的分子機制具有重要意義。

許瑞明研究組通過體外生化實驗確定了Gemin5與U4 snRNA的結合區域,并解析了1.9 Å分辨率的Gemin5蛋白N端與snRNA底物的復合物晶體結構。結構顯示,Gemin5蛋白N端形成雙7葉β-螺旋槳狀WD40結構域,橫跨這兩個WD40頂端的連續的堿性區域結合了U4 snRNA中Sm序列的前六個堿基。研究還發現緊鄰Sm序列5’端的一個腺嘌呤對于蛋白的結合也起到重要作用。針對相關氨基酸殘基和堿基的一系列定點突變實驗結果驗證了Gemin5與snRNA之間的序列特異性結合模式,并提示了介導兩者相互作用的關鍵因素。

9.Nature:剪接體U4/U6.U5 tri-snRNP的結構
doi:10.1038/nature14548

U4/U6.U5tri-snRNA是一種1.5兆道爾頓的組裝前剪切體復合體,由U5核內小RNA(snRNA),大范圍堿基配對的U4/U6snRNA,以及30余種蛋白質構成(包括核心成分Prp8,Brr2和Snu114)。前體信使RNA底物與U1和U2核內小核糖體蛋白質顆粒(snRNPs)結合,tri-snRNP與之相聯合,并在U4和U6(U4/U6)snRNA解旋觸發下,發生大量組成和構象上的改變,轉化為催化活性剪切體。本文使用冷凍電子顯微鏡術,在5.9埃(Å)分辨率下對釀酒酵母的tri-snRNP進行單顆粒重建,以揭示其RNA和蛋白質組分的基本完整組構。U4snRNA 3‘莖環與U4/U6snRNA莖環I間的單鏈區為解旋而進入Brr2解旋酶活性部位。Snu114和Prp8 的氨基末端結構域置于U5snRNA處以將環I插入Prp8活性位點腔,其中環I排列著剪切相關的外顯子。該結構為剪接體的激活過程和活性位點提供了重要視角。

10. 國內長非編碼RNA又一篇Cell!9張圖帶你看完sno-lncRNA的研究歷程
doi:10.1016/j.cell.2017.04.011
非編碼RNA之snRNA和snoRNA最新研究進展 5月4日,上海生化所的陳玲玲研究員在cell上發表題為《SLERT Regulates DDX21 Rings Associated with Pol I Transcription》的文章,該研究揭示了長非編碼RNA SLERT通過松弛DDX21的環形結構,從而促進Pol I轉錄 rRNA的重要作用。

值得注意的是,SLERT是一個sno-lncRNA。Sno-lncRNA是一類新型的長非編碼RNA,它們的序列中包含完整的snoRNA序列,并且該序列對sno-lncRNA的穩定性和亞細胞定位至關重要。sno-lncRNA在2012年由陳玲玲課題組率先鑒定出來,至今,已有3篇有關sno-lncRNA功能的文章在頂級期刊上發表,均出自該課題組。

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