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實習醫生日記之頑固失眠

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Diabetes:靶向miR-204有望改善糖尿病藥物的療效

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摘要:血糖檢測圖片來自年月日生物谷糖尿病是一種由高血糖引起的疾病每個美國成年人中就有人患上這種疾病而且這種疾病導致過早死亡的風險增加一倍美國有超過萬人患有糖尿病這種疾病是第七大死亡原因同時它也會導致失明和下肢截肢在過去的年里美國阿拉巴馬大學伯明翰分校內分泌學家博士揭示出一種至關重要的細胞通
Diabetes:靶向miR-204有望改善糖尿病藥物的療效
血糖檢測,圖片來自Wikipedia。
2017年11月13日/生物谷BIOON/---糖尿病是一種由高血糖引起的疾病。每10個美國成年人中就有1人患上這種疾病,而且這種疾病導致過早死亡的風險增加一倍。美國有超過3000萬人患有糖尿病。這種疾病是第七大死亡原因,同時它也會導致失明和下肢截肢。

在過去的15年里,美國阿拉巴馬大學伯明翰分校內分泌學家Anath Shalev博士揭示出一種至關重要的β細胞通路在糖尿病中發生功能故障。

她關于這個β細胞通路的最新發現表明有潛力增強現有的糖尿病藥物療效,同時降低這些藥物的一些不受歡迎的副作用。相關研究結果發表在2017年11月的Diabetes期刊上,論文標題為“Mir-204 Controls Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Expression and Agonist Function”。

2013年,Shalev團隊已發現無論是糖尿病還是高水平的蛋白TXNIP表達都會誘導β細胞表達一種被稱作microRNA-204(miR-204)的微RNA(microRNA),這種microRNA接著阻斷胰島素產生。該團隊如今在一項新的研究中發現miR-204的另一種至關重要的作用:調節著一種被稱作胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide 1 receptor, GLP1R)的細胞表面受體。GLP1R是很多新型2型糖尿病藥物---如艾塞那肽(Byetta)、利拉魯肽(Victoza)、度拉魯肽(Trulicity)、西他列汀(Januvia)、沙格列汀(Onglyza)和利拉利汀(Tradjenta)---的作用靶標。利用這些藥物激活GLP1R有助β細胞產生和分泌更多的胰島素。

Shalev團隊的這項新的研究是在大鼠β細胞、轉基因小鼠、小鼠胰島和人胰島中開展的。在胰島中發現的健康β細胞產生胰島素控制血糖水平;在糖尿病中,β細胞遭受損傷,存在功能障礙而且具有更低的GLP1R水平。

在這項新的研究中,Shalev和她的同事們發現過量表達miR-204會降低大鼠β細胞、小鼠胰島和人胰島中的GLP1R表達。相反地,抑制miR-204表達會增加這些細胞和胰島中的GLP1R表達。

更高的GLP1R表達是有益處的,這是因為它有助轉移一種信號到β細胞中,從而分泌更多的胰島素,比如在飯后。而且,許多新型的糖尿病藥物都是激活GLP1R的激動劑。更高的GLP1R表達能夠允許使用更低劑量的藥物來治療糖尿病,因而降低劑量依賴性的副作用。

在小鼠體內,Shalev團隊發現敲除miR-204會導致增強的GLP1R表達、更好的胰島素分泌和葡萄糖控制。再者,在葡萄糖耐受測試中,這些miR-204敲除小鼠對GLP1R激動劑變得更加敏感。當將GLP1R敲除小鼠作為糖尿病動物模型---低劑量的毒素鏈脲佐菌素(streptozotocin)導致β細胞遭受損傷---時,這些糖尿病小鼠表現出改善的葡萄糖控制和增加的血清胰島素水平。

這些結果提示著鑒于miR-204是GLP1R的上游調節物,下調miR-204表達可能導致更好的糖尿病治療。

關于miR-204的一個關鍵事實可能進一步有助改善糖尿病治療。這種microRNA在β細胞中高度表達,但是它并不在胰腺的其他細胞或者也表達GLP1R因而對GLP1R激動劑作出反應的胃腸道細胞中高度表達。因此,miR-204抑制劑對β細胞是有相對選擇性的。

miR-204下調GLP1R表達的機制是這種microRNA結合到GLP1R mRNA的3’-非翻譯區上,從而控制著基因表達。Shalev團隊利用microRNA靶標預測軟件發現了這種特異性的結合。他們在人GLP1R mRNA上發現了miR-204的兩個結合位點,而在小鼠GLP1R mRNA上發現了miR-204的一個結合位點。當他們讓這些結合位點發生突變時,這會消除miR-204的調節效應。

此外,Shalev團隊證實TXNIP與GLP1R信號存在著一種新的關聯性。讓β細胞遭受特異性地TXNIP蛋白敲除的小鼠具有更低的miR-204水平和更高的GLP1R表達,而且它們對GLP1R激動劑作出反應的是增強的胰島素分泌和葡萄糖控制。因此,通過控制胰島素產生、對GLP1R的調節、對未折疊蛋白反應的調節和對β細胞凋亡的調節,miR-204似乎在控制胰腺的β細胞功能中發揮著關鍵性作用。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

SeongHo Jo, Junqin Chen, Guanlan Xu et al. Mir-204 Controls Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Expression and Agonist Function. Diabetes, November 2017, doi:10.2337/db17-0506

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