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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之—妊娠劇吐

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實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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高通量連接探針擴增技術在第八屆國際先心病高峰論壇上閃亮登場

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摘要:年月日國際先天性心臟病高峰論壇暨中國胎兒心臟出生缺陷一體化診療協作組年年會在上海盛大召開本次會議對先天性心臟病的診治前沿外科術式及遠期療效內外科綜合診療以及圍術期管理等方面進行深入的探討會議邀請國際小兒先天性心臟病外科協會主席美國國立兒童醫學中心心臟中心主任擔任會議的共同執行主席同時邀請包括中國日本韓國歐美澳大利亞在內的

2017年10月10-12日,國際先天性心臟病高峰論壇暨中國胎兒心臟出生缺陷一體化診療協作組2017年年會在上海盛大召開。

本次會議對先天性心臟病的診治前沿、外科術式及遠期療效、內外科綜合診療以及圍術期管理等方面進行深入的探討。會議邀請國際小兒先天性心臟病外科協會主席、美國國立兒童醫學中心心臟中心主任Richard Jonas擔任會議的共同執行主席,同時邀請包括中國、日本、韓國、歐美、澳大利亞在內的國際嘉賓同行進行專題講座和現場交流,并一起分享交流今年國內外兒童心血管學科的最新進展及共同的機遇和挑戰。

本次會議上,天昊基因科技(蘇州)有限公司的CEO姜正文博士帶來的《高通量連接探針擴增技術在胎兒心臟出生缺陷遺傳診斷中的應用》 精彩學術報告在會場上引起強烈反響。

姜正文博士介紹

復旦大學遺傳學和遺傳工程系本科生及碩士生,于2008年3月獲美國辛辛那提大學環境基因組學專業博士,是蘇州工業園區第五屆科技領軍人才、第十批國家"千人計劃"創業人才、2014年江蘇省高層次創新創業人才獲得者,是復旦大學副校長金力院士的碩士及博士研究生,先后工作于國家人類基因組南方研究中心以及中科院計算生物學研究所,發表二十多篇SCI論文,是公司所有技術平臺的主要開發者以及所有創新技術的發明者。

高通量連接探針擴增技術在第八屆國際先心病高峰論壇上閃亮登場


                   
高通量基因拷貝數檢測技術(HLPA)是天昊診斷自主創新的專利技術,該技術是基于熒光毛細管電泳平臺,設計靶向探針進行拷貝數計算,通過與參照樣本的拷貝數對比,確定靶向染色體片段拷貝數是否正常,以此達到檢測拷貝數的目的。

  
報告精彩集錦:

  
1.先心病患兒的高出生率:

心臟缺陷是最普遍的出生缺陷。在2015年,全國的心臟缺陷患者是4890萬,根據診斷方式的不同,心臟缺陷患兒的出生率大約是每1000個活產嬰兒就有4-75個患兒。

在中國,先天性心臟病每年影響著18萬-22萬的孩子。

  
2.導致先天性心臟病的原因:

非遺傳性的:環境致畸、母源性因素、感染因素

遺傳性的:染色體非整倍體、染色體微缺失微重復、單基因疾病

  
3.根據先心病患兒發病部位的統計:

心臟缺陷的位置通常在患者的嬰兒期就能被確認,流行的程度是基于CONCOR數據庫來估計的。下面的數據是每百萬活產嬰兒中根據心臟缺陷的位置來統計的患兒的數量。

高通量連接探針擴增技術在第八屆國際先心病高峰論壇上閃亮登場


4.由染色體結構異常導致的綜合征型先心病

染色體結構異常可導致綜合征型先心病的發生,最為常見的是22q11的缺失,缺失部位發生在22q11.2上,大多數22q11.2缺失綜合征是每個細胞的一條22號染色體上有一個3Mb堿基對的缺失,這段缺失大約涉及30-40個基因。其中位于22q11.2上的TBX1可能導致22q11.2微缺失綜合征的大多數臨床特征。最主要的臨床癥狀是先天性心臟病(80-100%的患者),尤其是先天性心臟錐干畸形(法洛四聯癥、主動脈弓中斷、室間隔缺損及動脈干),其他的癥狀包括上顎畸形(69%)、學習障礙(70-90%)、免疫缺陷、低鈣血癥、腎臟異常、聽力喪失和喉氣管食管異常等。22q11.2微缺失綜合征大多都是新發突變導致的(約占90%),約10%患者的缺失遺傳于父母。除了22q11缺失外,其他包括Williams-Beuren、Cri-Du-Chat、Cat-Eye、Jacobsen等綜合征都能引起先心病。

高通量連接探針擴增技術在第八屆國際先心病高峰論壇上閃亮登場

    
5.與拷貝數變異相關的復發性非綜合征型先心病

大多數的非綜合征型先心病是由多基因控制的,即:絕大部分非綜合征型先心病是由于多個基因座上存在有易感基因并共同相互作用,有時還需要一定的環境因素參與而導致的。如1q21.1這個位置上的缺失會造成法洛氏四聯癥、主動脈瓣狹窄、心室中隔缺損等。而在這個基因座上能引起先心病的基因卻有好多個。

高通量連接探針擴增技術在第八屆國際先心病高峰論壇上閃亮登場

      
6.由單基因遺傳病引起的先心病

通常這種類型的先心病患兒父母一方也是患有先心病的,或是父母雙方沒有先心病但都同時帶有同一先心病基因的突變,當患兒同時攜帶有父母這對等位基因的突變時就有可能致病。

高通量連接探針擴增技術在第八屆國際先心病高峰論壇上閃亮登場
       


  
7.拷貝數異常的篩查對于鑒別遺傳因素引起的先心病患者的重要性

在用CMA(染色體微陣列)技術對先心病患者檢測后,對遺傳因素引起的先心病進行統計:
·對514名先心病患者用CMA進行檢測,總體檢出率為12.8 (致病的拷貝數變異)-18.5% (致病的和可能致病的拷貝數變異)
·綜合征型先心病的診斷率為14.1-20.6%(不包括染色體非整倍體的病例)
·單獨的先心病的診斷率為4.3-9.3%

研究發現,由于患者染色體拷貝數變異引起的先心病具有很大的一部分比例,而染色體拷貝數變異又是引起染色體微缺失/微重復綜合癥的主要原因。因此,對先心病患者進行分類就顯得尤為重要。

高通量連接探針擴增技術在第八屆國際先心病高峰論壇上閃亮登場


  
   
8.幾種拷貝數變異檢測方法進行比較:
·CGH(比較基因組雜交):整個基因組進行檢測,分辨率低(0.5-1Mb)
·CMA (染色體微陣列):整個基因組進行檢測,分辨率高(~100Kb)
·NGS (二代測序):整個基因組進行檢測,分辨率依賴于檢測的深度(100Kb-5Mb)
·目標拷貝數變異檢測(MLPA, CNVplex): 對目標區域進行檢測,高分辨率(<1Kb)

目標拷貝數變異檢測無論在分辨率、檢測成本還是實驗操作的難易程度上都具有明顯優勢。

   
9.新一代MLPA, CNVplex®高通量連接探針擴增技術(HLPA)

采用連接酶高特異性連接反應對目的區域進行雜交、連接,通過專利技術在連接探針末段引入不同長度的標簽序列獲得長度各異的目的探針連接產物,利用熒光標記的通用引物對連接產物進行PCR擴增,通過熒光毛細管電泳對擴增產物進行電泳分離檢測,最后通過對電泳圖譜的分析獲取各個位點的峰高,進而對樣品目的區域的拷貝數進行分析。

高通量連接探針擴增技術在第八屆國際先心病高峰論壇上閃亮登場

   
技術優勢:
高通量:雙連接后進行多重熒光PCR
高檢出率:一個反應超過200個探針
高準確性:小探針的高效連接,變異系數低(CV<10%)

  
10.采用天昊基因自主專利CNVplex®技術對273例先心病患者進行檢測,遺傳學病因的檢出率為~10%,這與文獻報道的先心病患者可診斷的遺傳學病因的概率12.8%基本一致。

根據姜博士在會場上分享的數據,先心病患者中約有10%的患者同時帶有染色體微缺失微重復(拷貝數異常),而部分微缺失/微重復是導致患兒死亡的病因。染色體微缺失/微重復的先心病患兒通常會有特殊面容及不同程度的先天畸形,他們的內分泌代謝也會有異常(血鈣降低、甲狀旁腺素降低等)影響患兒生長發育,患兒也容易出現免疫功能異常、精神運動發育遲緩、學習困難、智力障礙等情況。因此,染色體微缺失/微重復檢測對診斷和治療先心病具有重要的現實意義。
先心病染色體微缺失/微重復檢測的意義:
1.排查染色體是否存在異常,并明確異常來源,確定病因。
2.如果發現有微缺失患兒,該夫婦再次生育患病兒的風險增大,有利于為有計劃生育下一胎的家庭提供必要的醫學遺傳學指導。
3.能使醫生及時給出治療方案,減緩病情,治療病癥,改善患兒生存質量。
4.降低圍產兒病死率,降低出生缺陷率,提高人口素質。

  
天昊診斷染色體微缺失微重復基因突變檢測:

本項檢測所采用的技術是在傳統的多重連接探針擴增技術(MLPA)基礎上經公司自主研發改進后具有自主知識產權的CNVplex®高通量連接探針擴增技術(HLPA),詳細技術原理說明見附錄四。該檢測體系由8個CNVplex反應組成,總共包含了1428對探針,覆蓋了200個核心區域以及核心區域兩側一定范圍區域、所有染色體著絲粒兩側和兩端染色體離末端約0Mb, 10Mb, 20Mb處區域、以及3個突變位點(RBM8A :c.67+32G>C, c.-21delG; FGFR3:c.1138G>A),可對DECIPHER認定的70個綜合征對應區域缺失重復或點突變位點(見下圖),ISCA數據庫中所有被至少4個先天系統性發育異常以及智力發育遲緩高風險CNV區段覆蓋的區域的缺失重復,以及所有染色體非整倍體及染色體末端缺失重復進行檢測,預計對致病高風險的染色體微缺失微重復突變的檢出率為90%以上

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天昊基因簡介

   
天昊基因科技(蘇州)有限公司(以下簡稱天昊基因)是一家以自主創新基因分析技術開發及應用為主的高新技術企業,旗下現有上海天昊生物科技有限公司(以下簡稱天昊生物)、天昊生物醫藥科技(蘇州)有限公司(以下簡稱天昊診斷)、天昊健康管理咨詢(上海)有限公司(以下簡稱天昊健康)三家子公司。公司的主要目標是構建一個具備國際一流水準的標準化多層次分子生物學研究分析平臺,為國內外基因生物領域科研機構、醫學院校以及生物制藥企業提供精確、高效的基因檢測分析服務;堅持以自主創新推動技術進步,將先進的醫療健康技術轉化為惠及社會大眾的產品,為全社會提供科學嚴謹的基因檢測技術服務。

天昊診斷簡介

   
天昊診斷利用眾多自主研發的專利技術(iMLDR®多重SNP及突變分析技術,SNPscan®高通量SNP及突變分析技術,AccuCopy®多重基因拷貝數檢測技術,CNVplex®高通量基因拷貝數檢測技術,CNVseq®超高通量基因拷貝數檢測技術,以及EasyTarget®多重基因片段快速富集技術等)致力于優生優育診斷領域的篩查和診斷。檢測產品涵蓋了孕前、產前、新生兒等不同階段的出生檢測,以求逐步降低出生缺陷的發生率。檢測產品包括:新無創TM唐氏綜合征產前篩查、染色體非整倍體基因檢測、染色體微缺失微重復突變檢測、男性不育相關基因突變檢測、遺傳性耳聾90項基因突變檢測、孕前夫婦基因突變攜帶者篩查、新生兒遺傳病基因篩查以及一些罕見的遺傳病檢測(包括:地中海貧血、血友病、假肥大型肌營養不良等)。天昊診斷將以“創新基因科技,引領診斷革新”為宗旨,利用公司各項創新基因檢測技術及高素質的服務團隊,為促進分子診斷水平發展、提升我國人口健康素質做出貢獻!

    
參考文獻:
1.Bruneau BG, The developmental genetics of congenital heart disease.Nature.2008 Feb 21;451(7181):943-8.
2.Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.Lancet.2015 Aug 22;386(9995):743-800
3.3. Lozano R et al., Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet.2012 Dec 15;380(9859):2095-128.
4.Akl C. Fahed, MD et al., Genetics of Congenital Heart Disease: The Glass Half Empty Circ Res. 2013 February 15; 112(4):
5.Juan Geng et al., Chromosome microarray testing for patients with congenital heart defects reveals novel desease causing loci and high diagnostic yield. BMC Genomics 2014,15:1127 (生物谷 bioon.com)

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