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實習醫生日記之頑固失眠

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Science:震驚!腸道細菌調節黑色素瘤對免疫療法作出的反應

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摘要:圖片來自年月日生物谷在一項新的研究中來自美國德州大學安德森癌癥中心的研究人員報道生活在人腸道中的細菌能夠如何影響癌癥對免疫療法作出的反應這為改進治療的研究開辟新的途徑相關研究結果于年月日在線發表在期刊上論文標題為
Science:震驚!腸道細菌調節黑色素瘤對免疫療法作出的反應
圖片來自Dr. Luigi Nezi。
2017年11月4日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自美國德州大學MD安德森癌癥中心的研究人員報道生活在人腸道中的細菌能夠如何影響癌癥對免疫療法作出的反應,這為改進治療的研究開辟新的途徑。相關研究結果于2017年11月2日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通過分析轉移性黑色素瘤患者的糞便樣品來評估這些患者的腸道微生物組,這些研究人員發現如果這些患者含有更加多樣化的腸道細菌群體或者大量的某些細菌,那么他們接受抗PD1免疫檢查點阻斷治療后能夠在更長的時間內控制他們的疾病。

論文通信作者、德州大學MD安德森癌癥中心外科腫瘤學與基因組醫學副教授Jennifer Wargo博士說,“你能夠改變你的微生物組,這并不難,因此我們認為這些發現開啟了巨大的新機遇。我們對患者開展的研究和隨后的小鼠研究深刻地表明我們的腸道微生物組調節全身免疫和抗腫瘤免疫。”

Wargo和同事們正在與帕克癌癥免疫治療研究所合作開展一項將免疫檢查點阻斷和微生物組調節相結合的臨床試驗。

論文共同第一作者Vancheswaran Gopalakrishnan博士說,已有研究證實一個人的微生物組是一種可改變的風險因素,可通過飲食、鍛煉、抗生素或益生菌使用或者糞便移植加以改變。

免疫檢查點阻斷藥物會激活人體自身的免疫系統來攻擊癌細胞,從而讓大約25%的轉移性黑色素瘤患者受益,但是這些免疫治療反應并不總是持久的。

為了評估腸道微生物組的影響,Wargo和同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子(buccal swab),其中口腔拭子是來自臉頰內的組織樣品,而抗PD1免疫治療阻斷T細胞表面上的對免疫系統起著抑制作用的PD1蛋白。他們開展16S rRNA測序和全基因組測序來確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力。

盡管這些研究人員發現基于口腔拭子的反應或進展沒有明顯差異,但是對30名對這種抗PD1免疫治療作出反應的患者和13名不作出反應的患者的糞便樣品開展的分析則表現出不同的結果。

(1)具有更高的腸道細菌多樣性的患者擁有更長的中位無進展生存期(progression-free survival, PFS)。中位無進展生存期指的是在某個時間點上,一半接受研究的患者發生疾病進展。盡管具有更高的腸道細菌多樣性的患者并未達到中位無進展生存期(一半以上的患者未發生疾病進展),但是那些具有中度腸道細菌多樣性的患者和那些具有較低腸道細菌多樣性的患者都已達到中位無進展生存期,分別為232天和188天。

(2)對抗PD1免疫治療作出反應的患者和未作出反應的患者的腸道微生物組存在著顯著的組成差異:未作出反應的患者腸道微生物組富含擬桿菌(Bacteroidales),作出反應的患者腸道微生物組富含瘤胃球菌(Ruminococcaceae)。相比于腸道中具有更低糞桿菌(Faecalibacterium,屬于梭菌目瘤胃球菌科)水平的患者(中位無進展生存期為242天),腸道中具有更高糞桿菌水平的患者具有顯著延長的無進展生存期(尚未達到中位無進展生存期)。

(3)腸道中的擬桿菌水平與更快的疾病進展相關聯:相比于腸道微生物組中具有較低的擬桿菌水平(中位無進展生存期為393天),腸道微生物組中具有更高的擬桿菌水平與顯著降低的無進展生存期(中位無進展生存期為188天)相關聯。

進一步的分析表明對抗PD1免疫治療作出反應的患者(腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平)具有更多的T細胞進入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細胞的循環T細胞。那些具有更高擬桿菌水平的患者具有更高水平的循環調節性T細胞、髓源抑制性細胞(myeloid derived suppressor cells)和減弱的細胞因子反應,從而抑制抗腫瘤免疫反應。

有益的腸道微生物組也與免疫系統在腫瘤部位上增加的抗原加工和抗原呈遞相關聯。

為了研究其中的因果機制,這些研究人員通過糞便微生物組移植(fecal microbiome transplant, FMT)將來自對抗PD1免疫治療作出反應的患者和不作出反應的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。那些接受來自作出反應的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長和更高水平的有益T細胞和更低水平的免疫抑制性細胞。當接受免疫檢查點阻斷治療時,它們也具有更好的治療結果。

Wargo和他的同事們注意到針對微生物組與癌癥治療之間的關系,仍然有很多需要人們去了解,因此他們敦促人們不要嘗試利用益生菌或其他方法來進行自我治療。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

V. Gopalakrishnan, C. N. Spencer, L. Nezi et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, Published online: 02 Nov 2017, doi:10.1126/science.aan4236

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