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實習醫生日記之頑固失眠

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今日去我院某教授跟門診,有一位中年女性患者因“反復失眠20余年”來就診。在此之前我并不知道真正意義上的熊貓眼,不過今日可真的見識到了,特拍了一張照片:

實習醫生日記之—妊娠劇吐

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劉某,女,32歲,第一次懷孕,停經已12周。該患者停經的第九周開始出現惡心嘔吐,開始時嘔吐尚不多,3-5次每天。后來嘔吐逐漸加重,7-8次每天,嘔不能食,嘔出食物及黃膽水。

實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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非編碼RNA之lncRNA最新研究進展(下)

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摘要:年月日生物谷長鏈非編碼是一類不編碼蛋白的分子長度在以上研究表明具有保守的二級結構可以與蛋白和相互作用參與多種生物學過程的調控國際著名的非編碼數據庫中顯示目前人類和小鼠的長非編碼基因的數目分別為和個
2017年10月31日/生物谷BIOON/---長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)是一類不編碼蛋白的RNA分子,長度在200bp以上;研究表明,lncRNA具有保守的二級結構,可以與蛋白、DNA和RNA相互作用,參與多種生物學過程的調控。

國際著名的非編碼RNA數據庫NONCODE中顯示,目前人類和小鼠的長非編碼RNA基因的數目分別為56018和46475個。

lncRNA的表達水平相對于編碼蛋白的基因一般比較低。多數lncRNA雖然不直接參與基因編碼和蛋白質合成,但在基因組印記、染色質修飾、基因轉錄后調控、剪切和修飾等過程中發揮著非常重要的功能,也在很多生命活動中均起著舉足輕重的作用。它們與疾病的發生發展、診斷治療密切相關,迅速成為當今分子生物學最熱門的前沿研究領域之一。另外,lncRNA的亞細胞位置上也呈多樣化,在細胞核、細胞質和細胞器均有分布,甚至某些lncRNA具有獨特的亞細胞位置,有可能是全新的亞細胞構成。

1.Nature:挑戰常規!很多人lncRNA實際上可能是有功能的
doi:10.1038/nature21374
非編碼RNA之lncRNA最新研究進展(下) 由來自日本、新加坡、英國、新西蘭、美國、西班牙、沙特阿拉伯、俄羅斯、澳大利亞、德國和瑞典的研究人員組成的一個FANTOM聯盟(FANTOM consortium)在過去十多年來開創性地發現非編碼RNA(ncRNA),首次揭示出哺乳動物基因組轉錄譜的復雜性。FANTOM聯盟繼續位于針對ncRNA起源和功能的研究的前沿。

在一項新的研究中,FANTOM聯盟產生一種完整的人長鏈非編碼RNA(lncRNA)圖譜,而且這種圖譜具有顯著改進的基因模型,從而允許他們更好地評估這些lncRNA的多樣性和功能。如今,大多數繪制RNA轉錄圖譜的努力依賴于并不總是準確地鑒定出這些RNA轉錄本5’端的測序技術。為了克服這種局限性,FANTOM聯盟利用一種被稱作基因表達加帽分析(Cap Analysis of Gene Expression, CAGE)的技術構建出具有準確5’端的人lncRNA圖譜,從而準確地查明它們的轉錄是在基因組中的何處起始的。

這種圖譜含有27,919種人lncRNA,也是首次在主要的人細胞類型和組織中總結了它們的表達譜。通過將這種圖譜與基因組數據和遺傳數據結合起來,這項研究的結果提示著這些人lncRNA中的19,175種可能是功能性的,這提示著可能存在與人基因組中大約2萬種蛋白編碼基因具有相同數量的功能性lncRNA,或者更多的功能性lncRNA。

這種人lncRNA圖譜的資源可從網站fantom.gsc.riken.jp/cat上查詢到。

2.Nature:揭示lncRNA在調節細胞過程中發揮重要功能
doi:10.1038/nature21034

在一項新的研究中,來自美國、日本和意大利的研究人員揭示出長鏈非編碼RNA(lncRNA)可能在以一種組織特異性的方式控制細胞組分中發揮著至關重要的作用。這項新研究指出一種lncRNA在協助與肌肉再生和癌癥相關的控制過程中發揮著關鍵性作用。相關研究結果于2016年12月26日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“mTORC1 and muscle regeneration are regulated by the LINC00961-encoded SPAR polypeptide”。

研究人員通過計算分析預測可能由已知的lncRNA分子編碼的潛在多肽,然后他們利用質譜確定這些候選的多肽是否確實是由lncRNA分子表達的。Pandolfi解釋道,“利用這種方法,我們實際上鑒定出很多表達的隱藏多肽,并且接下來特別地描述了一種lncRNA。”這種特定的lncRNA被稱作LINC00961,編碼一種長90個氨基酸的多肽。

多種分子和生化實驗揭示出LINC00961編碼的多肽在調節mTORC1蛋白復合物的活性中發揮著重要作用,其中mTORC1蛋白復合物是細胞內的一種關鍵性的營養獲得性傳感器。這種復合物也調節包括翻譯、代謝、細胞生長和增殖在內的多種細胞過程,因而它的功能發生變化能夠導致癌癥等疾病。鑒于LINC00961編碼的多肽似乎特異性地阻斷mTORC1感知氨基酸刺激的能力,研究人員將這種lncRNA編碼的多肽命名為SPAR(Small regulatory Polypeptide of Amino acid Response, 小調節性的氨基酸反應多肽)。

Pandolfi和他的團隊發現這種編碼SPAR的lncRNA在包括肌肉在內的多種組織中高度表達。在小鼠體內開展的實驗表明通過它對mTORC1的影響,SPAR多肽有助調節肌肉在損傷后進行再生和修復的能力。特別地,在肌肉損傷后,阻斷小鼠體內的LINC00961表達會導致SPAR水平下降和mTORC1活性最大化,從而促進組織再生。

3. Science:重磅!利用CRISPRi鑒定出細胞生長所需的499個lncRNA
doi:10.1126/science.aah7111
非編碼RNA之lncRNA最新研究進展(下) 長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類神秘的長200多個核苷酸但不會編碼任何蛋白的分子。如今,在一項新的研究中,研究人員鑒定出499個lncRNA是功能性的,并且在理解這些分子如何發揮作用 方面取得重大進展。他們報道,不同于大多數蛋白編碼基因---它們往往是眾多細胞系所必需的---的是,針對測試的6種細胞系,在鑒定出的lncRNA中,將近90%的lncRNA似乎影響僅僅其中的 一種細胞系的強勁生長。

Lim、Weissman和同事們開發出一種CRISPR干擾(CRISPR interference, CRISPRi)平臺,這種平臺靶向7種不同的細胞系---6種轉化的細胞系和一種人誘導性多能干細胞---中的16,401個 lncRNA位點。通過利用他們的這種經過修飾的CRISPR技術抑制每個候選lncRNA的表達從而對上千個位點進行篩選之后,他們鑒定出499個lncRNA位點是強勁的細胞生長所需要的,其中89%的位 點似乎僅在一種細胞類型中發揮功能。

4. Nature子刊:北大魏文勝、哈佛劉小樂課題組完成首次CRISPR lncRNA基因高通量功能篩選
doi:10.1038/nbt.3715

最近,北京大學魏文勝教授和哈佛大學劉小樂教授的聯合團隊利用CRISPR–Cas系統,以慢病毒為載體構建出pgRNA庫,在全基因組范圍內對人源肝癌細胞系Huh7.5OC中的近700個癌癥或其他疾病相關長鏈非編碼RNA(lncRNA)的基因進行了功能篩選。這一成果發表于近期的Nature子刊《Nature Biotechnology》上。

研究者以細胞增殖為表型,采用MAGeCK算法對lncRNA基因敲除影響的顯著性進行了分析,最終篩選出了43種和8種在敲除后分別抑制(即負向選擇)和促進(即正向選擇)細胞增殖的lncRNA基因。在接下來的驗證性分析中,研究者選取了5種負向選擇和4種正向選擇lncRNA,在Huh7.5OC細胞中對其進行了敲除、回補、轉錄激活或抑制處理,結果均符合其對細胞增殖或存活等方面的影響。在上述9個lncRNA中,正向選擇的LINC01087還被進行了進一步的功能分析。結果顯示,LINC01087的敲除導致一系列肝癌相關基因的表達上調,如FOS和FOSB等。

5. Science:發現乳糜瀉與lncRNA相關聯
doi:10.1126/science.aad0467
非編碼RNA之lncRNA最新研究進展(下) 在一項新的研究中,來自美國哥倫比亞大學、紐約大學、新澤西州立大學和西班牙巴斯克地區大學的研究人員鑒定出一種非編碼性RNA中的一種常見性基因變異體可能導致在乳糜瀉(celiac disease)病人體內發生的腸道炎癥。這一發現指出攜帶乳糜瀉風險基因的人們患上乳糜瀉的一種可能性的新風險因子。相關研究結果發表在2016年4月1日那期Science期刊上,論文標題為“A long noncoding RNA associated with susceptibility to celiac disease”。

通過多項實驗,研究人員證實一種被稱作lnc13的長鏈非編碼性RNA通過結合到一種常見的蛋白家族---核不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins,hnRNPs)---上,抑制乳糜瀉相關基因表達。這種乳糜瀉相關的lnc13變異體較差地結合這些蛋白,從而導致炎性基因表達增加。研究人員接著發現在乳糜瀉病人的腸道中,lnc13水平異常地低,這提示著這種基因的下調表達可能導致乳糜瀉中觀察到的炎癥。

6.PNAS:日本科學家發現lncRNA可調節蛋白穩定性促進結腸癌進展
doi:10.1073/pnas.1500992113

在最近發表在國際學術期刊PNAS上的一篇研究論文中,來自日本的科學家發現一種lncRNA可以通過調節蛋白質泛素化促進蛋白質穩定,進而保證癌細胞存活和成瘤能力。

在這項研究中,研究人員發現一種叫做UPAT的lncRNA對于結腸癌細胞的存活和成瘤能力非常重要。研究表明UPAT能夠與表觀遺傳因子UHRF1發生相互作用,通過干擾其泛素化過程使其保證穩定。研究人員進一步發現UHRF1能夠上調兩個參與結腸癌細胞存活的關鍵基因的表達,這兩個基因分別是硬脂酰輔酶A脫氫酶1和Sprouty 4。

這項研究表明該lncRNA能夠調節蛋白質泛素化以及降解過程,在維持腫瘤細胞存活和成瘤能力方面發揮重要作用,研究人員表示UPAT以及UHRF1或將成為結腸癌治療的新分子靶點。

7.Gene Dev:靶向關鍵lncRNA讓惡性腫瘤變囊腫
doi:10.1101/gad.270959.115

近日,來自冷泉港實驗室的研究人員發表了一些臨床前研究數據,該研究表明靶向惡性乳腺腫瘤中的一個新靶標或可將腫瘤細胞從侵襲性狀態變為停滯狀態,阻止惡性乳腺腫瘤進展。相關研究結果發表在國際學術期刊Gene and Development上。

文章作者David L. Spector博士表示,他們在研究中使用了人類轉移性乳腺癌小鼠模型,并發現靶向一個關鍵分子能夠誘導侵襲性原位腫瘤從一種高度增殖狀態向其他方向分化,對癌細胞轉移能力的抑制達到70%。這種叫做Malat1的關鍵分子是一種長非編碼RNA,之前的研究并沒有對Malat1的功能進行清晰闡明。Malat1是細胞內表達豐度較高的lncRNA之一,研究人員認為細胞消耗許多能量合成這種lncRNA因此其可能在細胞中發揮非常重要的作用。并且一系列研究還表明Malat1在一些類型的惡性腫瘤細胞中表達甚至高于正常細胞。

為了找到能夠模擬Malat1敲除的治療藥物,Spector博士與Ionis制藥公司(原ISIS制藥公司)合作,利用一種反義寡聚核苷酸(ASO)在Malat1特定位點與之結合,從而促進細胞對Malat1的降解。他們將這種ASO導入人類轉移性乳腺癌小鼠模型體內,結果表明雖然小鼠體內Malat1基因仍然活躍表達,但其轉錄出來的RNA很快會被降解,與敲除小鼠一樣,進行了藥物治療的小鼠其體內的侵襲性腫瘤幾乎無法生長,低級別腫瘤看起來更像囊腫,與敲除小鼠體內腫瘤轉移完全消失略微不同,藥物治療對腫瘤轉移的抑制可達到70%。

8.Cell:LncRNA領域突破進展 維持染色體數目穩定
doi:10.1016/j.cell.2015.12.017
非編碼RNA之lncRNA最新研究進展(下) 近日,來自美國西南醫學中心的分子生物學家們發現一個叫做NORAD的基因編碼的產物能夠幫助維持細胞內正確的染色體數目,一旦該基因失活就會導致細胞染色體數目異常,造成基因組不穩定,這也是癌細胞的一個重要特征。

研究人員最初關注這個特別的分子是因為他們發現DNA受到損傷之后該RNA就會開始行動,結果他們意外發現NORAD編碼的lncRNA在保持基因組穩定方面具有重要作用。實驗表明,當細胞內缺失該lncRNA,細胞經常會失去或額外得到一整套染色體。顯微成像結果顯示,缺少NORAD的細胞不能在分裂的時候合理分配染色體,機制研究表明NORAD能夠在細胞分裂期間通過調節PUMILIO家族蛋白的活性控制染色體分離,細胞缺少NORAD就會引起PUMILIO活性失控導致基因組的不穩定,而大多數癌細胞也會存在基因組不穩定性。Dr. Mendell及其研究團隊正在探索NORAD或PUMILIO功能異常是否會促進人類腫瘤發生。

9.Cell stem cell:lncRNA調控造血干細胞自我更新和譜系分化
doi:10.1016/j.stem.2015.02.002

近日,干細胞領域著名期刊cell stem cell在線發表了美國貝勒醫學院研究人員的最新研究進展,他們發現長非編碼RNA能夠調控造血干細胞的自我更新和譜系分化,為造血干細胞的基因調控研究提供了新的見解。

造血干細胞具有其獨特的基因表達程式,增強其干細胞特性,調控譜系分化發育過程。長非編碼RNA(lncRNA)作為重要的調控因子在基因表達和細胞命運決定方面發揮重要功能,但其在造血干細胞中的功能仍不清楚。研究人員通過對純化的造血干細胞進行深度測序和轉錄組分析,發現了323個從未報道過的lncRNA。對比它們在分化譜系中的表達情況,研究人員證實有159個lncRNA在HSC中表達水平較高,其中一些似乎具有HSC特異性表達。

這些lncRNA基因與蛋白編碼基因具有類似的表觀遺傳特征,包括DNA甲基化對其表達的調控過程,并且通過對HSC特異性表達的兩個lncRNA進行敲低發現其對HSC自我更新和譜系分化發育具有不同影響。研究人員對其中一個候選lncRNA進行基因組結合位點匹配分析,發現其基因組結合位點集中在造血干細胞關鍵轉錄因子的結合位點處,特別是E2A。

10.Cell Metabolism:美國NIH與中科院計算所共同完成lncRNA脂類代謝調控機制研究
doi:10.1016/j.cmet.2015.02.004 非編碼RNA之lncRNA最新研究進展(下)
近期,由美國國立衛生研究院國立心、肺、血液病研究所以及中國科學院計算技術研究所的科研人員合作完成的工作“A Liver-Enriched Long Non-Coding RNA, lncLSTR, Regulates Systemic Lipid Metabolism in Mice”發表在國際著名學術期刊《Cell Metabolism》。該工作利用生物信息學及實驗手段在國際上首次系統地闡釋了長非編碼RNA在脂類代謝過程中的作用機制。

研究團隊前期通過生物信息學手段大規模地對生物芯片及測序數據進行深度挖掘,找到3條在肝臟中表達水平異常高的長非編碼RNA基因。在篩選過程中,研究人員首先利用前期開發的芯片重注釋系統對從GEO數據庫中下載的大量基因芯片數據進行生物信息學分析,同時得到了蛋白編碼基因和長非編碼RNA基因在不同樣本中的表達水平。通過樣本特異性分析,并結合高通量測序數據分析結果,篩選出3條在肝臟中特異表達的長非編碼RNA基因。進一步分析發現,其中的一條長非編碼RNA基因(lncLSTR)與小鼠能量代謝水平呈很強的相關性。通過構建同時含有編碼基因和長非編碼RNA基因的雙色共表達網絡,對lncLSTR基因的功能進行了預測,結果表明該條長非編碼RNA具有與脂類代謝相關功能。這引起了研究人員很大的興趣,并以此為線索揭示了長非編碼RNA基因在脂類代謝過程中的詳細作用機制。負責全部生物信息分析工作的是由中科院計算技術研究所生物信息研究組的趙屹團隊,該團隊曾開發了本研究中所采用的芯片重注釋及長非編碼RNA功能預測系統(ncFANs)以及長非編碼RNA鑒定方法(CNCI)。

在后期lncRNA功能實驗研究中,研究人員發現,對于lncLSTR敲除的小鼠,血漿甘油三酯(Triglyceride,TG)水平明顯下降,且apoC2的表達水平明顯上升。同時,實驗證據表明apoC2能夠激活脂蛋白酯酶(Lipo-protein lipase,LPL),進而提高TG的清除效率。此外,研究人員還發現lncLSTR可與TDP-43形成復合物,調節Cyp8b1的表達,并導致體內膽汁酸分泌的改變。通過一系列的實驗結果,研究人員得出結:敲除小鼠的lncLSTR可引起TDP-43與Cyp8b1啟動子的結合增加,從而導致Cyp8b1基因表達減少,隨之引起膽汁酸分泌的改變,進而激活FXR調節通路引起apoC2的表達增加,最終增加TG的清除。該工作實驗學研究部分主要由NIH國立心、肺、血液病研究所曹海明等研究組完成。

11.Genome Biology:業內首度報道水稻lncRNA研究
doi:10.1186/s13059-014-0512-1

近日,中山大學生命科學學院和中山大學孫逸仙紀念醫院攜手,通過高通量測序和分析,在水稻中發現了大量有性生殖相關的lncRNA。該研究結果發表在2014年12月3日的Genome Biology上。 該研究是中山大學生命科學學院和中山大學孫逸仙紀念醫院攜手,借助安諾優達高通量測序平臺,對水稻授粉和出芽之后的花粉、雌蕊、種子樣本進行全轉錄組RNA分析(ssRNA-seq)。結合已有的水稻RNA的測序數據,中山大學的研究人員發現,水稻的lncRNA與擬南芥和動物細胞內的lncRNA有著顯著區別,表現出極高的組織特異性和發育階段特異性。另外,他們對一些有性生殖階段的lncRNA進行功能分析,發現其中一些lncRNA為內源性競爭RNA,削弱細胞內miR160、miR164的功能。值得注意的是,XLOC_057324作為眾多生殖相關lncRNA中的一種,和圓錐花序的發育和生殖能力緊密相關。通過數據的整理,他們還建立了水稻相關lncRNA的插入突變庫。

12.Nat Commun:lncRNA調控免疫反應
doi:10.1038/ncomms4979

近日,Mark Lindsay教授領導的一個研究小組在確定調節免疫反應的基因中取得了突破性進展。

免疫反應辨識和捍衛機體免受危險微生物的侵害。在正常情況下,一旦威脅已經過去了,免疫反應會關閉。然而,這種情況并不總是發生,結果會導致諸如哮喘,糖尿病和癌癥以及自身免疫疾病,心血管疾病和呼吸系統等疾病。

出于這個原因,科學家們花了很多年試圖理解控制免疫反應的機制。采用最新的DNA測序技術,來自Bath, Oxford, Imperial, Liverpool和Manchester大學的科研團隊發現了一個基因家族即所謂的長鏈非編碼RNA在控制免疫反應中起到一定作用。

13.Cell Res:陳玲玲等揭示一條lncRNA調控MYC轉錄的新機制
doi:10.1038/cr.2014.35
非編碼RNA之lncRNA最新研究進展(下) 2014年3月25日,國際學術期刊《細胞研究》(Cell Research)在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組的最新研究論文Human colorectal cancer-specific CCAT1-L lncRNA regulates long-range chromatin interactions at the MYC locus 。研究發現并揭示了一條結腸癌特異表達的長非編碼RNA(CCAT1-L)通過參與染色質高級結構維持實現對MYC基因轉錄調控的分子機制。

該研究通過對結腸癌病人臨床樣品的全基因組測序,在“基因沙漠”區域(gene desert)——8q24區域、MYC基因上游約500 Kb處發現了一條豐度很高,且在結腸癌中特異表達的lncRNA,命名為CCAT1-L。研究發現CCAT1-L長度為5,200nt,含有polyA尾巴,定位在細胞核中其轉錄位點附近。敲除CCAT1-L可持續下調MYC基因的轉錄,而通過質粒過表達CCAT1-L并不能上調MYC的表達。

實驗室已有研究(Yin et al., Molecular Cell, 2012; Zhang et al., Molecular Cell, 2013)證實質粒過表達的lncRNAs不能完全模擬其內源分子的定位和功能。為解決這一lncRNA研究中的難題,并深入探索CCAT1-L的功能,該研究利用基因組編輯技術——TALEN,在lncRANA的轉錄起始區域原位插入外源的啟動子,實現了lncRNA的順式過表達(in-cis activation)。順式過表達的CCAT1-L不僅具備其內源分子的特性,并且使得MYC基因表達上調,并明顯促進了腫瘤生長。這表明CCAT1-L可以調控其下游相距500 Kb的MYC基因的表達,并且在腫瘤發生中發揮作用。

進一步的研究發現CCAT1-L轉錄于一個結腸癌特異的超級增強子(super-enhancer),同時該超級增加子區域與MYC基因區域形成在空間上近距離的chromatin loop結構;該loop結構在敲除CCAT1-L后顯著減弱。隨后的實驗發現CCAT1-L可特異結合染色質結構維持蛋白CTCF,而敲除CCAT1-L減弱了CTCF在該超級增強子和MYC區域的結合。這表明CCAT1-L與CTCF相互作用,起到維持該區域染色質高級結構并調控MYC基因表達的功能。

14.PNAS:首次證實胚胎干細胞中mRNA/lncRNA基因對異向轉錄
doi:10.1073/pnas.1221904110

在一項新的研究中,來自美國麻省理工學院懷特海德研究所(Whitehead Institute)的研究人員證實產生信使RNA(messenger RNA, mRNA)的DNA轉錄也在它的相反方向上進行,從而產生相對應的長鏈非編碼性RNA(long noncoding RNA, lncRNA).再者,當干細胞分化為其他細胞類型時,這些mRNA和lncRNA是通過協同性轉錄產生的.這一令人吃驚的發現可能重新定義我們對基因組成和調節的理解.相關研究結果于2013年2月4日在線發表在PNAS期刊上,論文標題為"Divergent transcription of long noncoding RNA/mRNA gene pairs in embryonic stem cells".

通過研究人胚胎干細胞和小鼠胚胎干細胞,研究人員吃驚地發現大多數lncRNA位于mRNA基因的附近,大約65%的lncRNA轉錄起始于與這些mRNA基因相關聯的活躍啟動子,而且這種轉錄沿著與啟動子相反的方向朝上游開展.

當轉錄復合物附著到啟動子上時,正如它沿著一個方向移動并轉錄mRNA一樣,它也沿著相反方向移動并轉錄附近的lncRNA. 研究人員也注意到當胚胎干細胞開始分化為其他細胞類型時,mRNA/lncRNA基因對以相同的方式受到調節,即成對的mRNA和lncRNA一起上調轉錄或下調轉錄.這進一步證實mRNA轉錄和lncRNA轉錄之間的關系。(生物谷 Bioon.com)

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