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實習醫生日記之頑固失眠

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實習醫生日記之—妊娠劇吐

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實習醫生日記之豬蹄腳

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組成 黃芪10克,黨參(或太子參)10克,丹參10克,炒白術10克,薏苡仁15克,仙鶴草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益氣活血,健運脾胃。主治 適用于治療慢性萎縮性胃炎,或伴有腸上皮化生等

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Cell子刊《分子細胞》報道冷凍電鏡解析的人源蛋白酶體組裝的變構選擇機制

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摘要:北京大學物理學院定量生物學中心毛有東課題組歐陽頎院士課題組與其合作者利用冷凍電子顯微鏡技術解析了高分辨率蛋白酶體調控復合體在結合組裝伴侶的自由態的三維結構及全酶組裝的變構選擇機理文章共報道了個調控復合體相關的冷凍電鏡結構包括調控顆粒的非亞復合體結構以及個不同構象的結構該研究工作同時闡釋了組裝伴侶蛋白

 

Cell子刊《分子細胞》報道冷凍電鏡解析的人源蛋白酶體組裝的變構選擇機制

北京大學物理學院/定量生物學中心毛有東課題組、歐陽頎院士課題組與其合作者利用冷凍電子顯微鏡技術解析了高分辨率蛋白酶體19S調控復合體在結合組裝伴侶p28的自由態的三維結構及26S全酶組裝的變構選擇機理。文章共報道了12個19S調控復合體相關的冷凍電鏡結構,包括4.5-?調控顆粒(RP)的非AAA亞復合體結構以及7個不同構象的Rpn-p28-AAA結構。該研究工作同時闡釋了組裝伴侶蛋白Gankyrin/p28在蛋白酶體組裝過程中構象選擇的組裝機理。該研究工作以“Conformational Landscape of the p28-Bound Human Proteasome Regulatory Particle”為題于2017年7月20日正式發表在Cell子刊《分子細胞》(Molecular Cell)。

蛋白酶體是細胞用來調控特定蛋白質的濃度和清除錯誤折疊蛋白質的主要機制,是細胞中最普遍的不可或缺的大型蛋白復合機器之一,也是迄今為止發現的最大的蛋白降解機器。蛋白酶體全酶是由蓋子(Lid)和基座(Base)亞復合體組成的調控顆粒RP(Regulatory Particle)所激活。基座亞復合體在組裝過程中最重要的一個步驟是異質六聚AAA-ATPase環的組裝。這個過程至少需要被PAAF1、p28/gankyrin、p27/PSMD9和S5b這4種調控顆粒(RP)組裝伴侶蛋白分子所引導。天然的自由態19S調控復合體的構象存在大量的亞穩定態,并表現出大幅度的局部構象漲落,使冷凍電子顯微鏡技術成為解析其結構的唯一手段。毛有東、歐陽頎課題組及其合作者在他們最近發表的利用冷凍電鏡解析人源蛋白酶體全酶的基礎上(PNAS 2016, 113: 12991-12996),利用他們自主開發的基于統計流行算法的高性能計算軟件ROME(PLoS ONE 2017, 12:e0182130)與優化的冷凍電鏡處理方法對p28-RP復合體細微動態構象進行深度分類,共解析出了1個4.5-? p28綁定的調控顆粒(RP)非AAA的亞復合體,3個近7-? p28綁定的完整RP結構,1個亞納米精度下的非p28綁定的完整RP結構以及7個亞納米精度下的由Rpn1-p28-AAA組成的p28綁定RP的亞復合體的動態構象。引人注目的是,文章觀察到自由態RP調控顆粒中p28-綁定的AAA環并沒有組成閉環孔狀通道,而是自發地在Rpt2-Rpt6和Rpt3-Rpt4界面上形成多個由“開”到“關”的拓撲變構。這一研究首次揭示了蛋白酶體組裝的變構選擇機制,即p28協助蛋白酶水解核心顆粒選擇了ATPase環的一個特定構象來完成調控顆粒RP與核心顆粒的組裝,同時在分子伴侶促成蛋白酶體組裝的最后一步以類似鞋拔子(shoehorn)的運動方式被釋放。

北京大學物理學院博士研究生吳嘉懿與哈佛醫學院呂瑩博士為文章共同第一作者。北京大學物理學院毛有東研究員與哈佛醫學院講席教授、美國國家科學院資深院士Marc Kirschner為通訊作者。這一工作得到了國家“青年千人計劃”、國家自然科學基金委、北大-清華聯合生命中心、北大“985計劃”、介觀物理國家重點實驗室和Intel并行計算研究基金及美國國家健康研究院的資助。(生物谷Bioon.com)

 

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Cell子刊《分子細胞》報道冷凍電鏡解析的人源蛋白酶體組裝的變構選擇機制

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